3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

42.5. ГОРМОНЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Преднизолон и дексаметазон — глюкокортикоиды, помимо прочих эффектов (см. главу «Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов»), оказывают выраженное угнетающее воздействие на пролиферацию лимфоидной ткани, что позволяет использовать их при лейкемиях и лимфомах. Они достаточно быстро вызывают ремиссию, но со временем неизбежно наступает рецидив, и после нескольких курсов эффект препаратов постепенно уменьшается. Кроме того, эти гормоны используют в качестве дополнительных средств при лечении опухолей для уменьшения таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, повышенное внутричерепное давление, гиперкальциемия и гемолиз (рис. 42.4).

Тестостерона пропионат♠ и пролотестон♠ — андрогены, используются при раке молочной железы у женщин с сохраненной менструальной функцией и в том случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Терапевтический эффект андрогенов при раке молочной железы связан с подавлением продукции эстрогенов. При применении андрогенов могут возникать вирилизация, головокружение, тошнота и другие побочные эффекты.

Диэтилстилбэстрол, фосфэстрол и хлорталидон — эстрогены, подавляют продукцию естественных андрогенных гормонов и благодаря этому используются при раке предстательной железы. Эстрогены также применяют при раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет. Эффект эстрогенов связан с подавлением продукции гонадотропных гормонов гипофиза, что ведет к уменьшению синтеза андрогенов, опосредованно стимулирующих рост опухоли. Препараты вызывают серьезные побочные действия, такие как тромбоэмболия, инфаркт миокарда, инсульт и гиперкальциемия. У мужчин развиваются гинекомастия и импотенция.

Мегестрола ацетат и медроксипрогестерон — прогестины, в основном используются при лечении метастазирующего гормон-зависимого рака молочной железы и эндометриоза. Мегестрола ацетат хорошо всасывается из ЖКТ, а медроксипрогестерон вводят инъекционно. По эффективности уступают ингибиторам ароматазы (см. ниже).

Флутамид, нилутамид и бикалутамид — синтетические нестероидные антиандрогены (см. рис. 42.4), используются при лечении рака предстательной железы, принимаются внутрь. Препараты конкурируют с натуральными гормонами за связывание с рецепторами к андрогенам в органах-мишенях и тем самым препятствуют транслокации комплекса рецептор-андроген в клеточное ядро. Кроме того, флутамид блокирует ингибирующее действие тестостерона на секрецию гонадотропина, что вызывает повышение в крови уровней лютеинизирующего гормона

(ЛГ) и тестостерона. Поэтому этот препарат необходимо вводить только

вкомбинации с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (гозерелин, лейпролид♠) для уменьшения секреции гормонов гипофиза. При длительном применении возможно развитие гинекомастии, диспепсии, нарушения функции печени; кроме того, нилутамид вызывает нарушение аккомодации.

Тамоксифен, торемифен и фулвестрант — антагонисты эстрогена (антиэстрогены), применяются при эстрогензависимых опухолях молочной железы у женщин в менопаузном периоде (см. рис. 42.4). При этом тамоксифен и торемифен проявляют свойства агонистов-антагонистов различных типов эстрогеновых рецепторов, поэтому их называют селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, в то время как фулвестрант —

блокатор эстрогеновых рецепторов. В результате связывания препаратов

сэстрогеновыми рецепторами комплекс рецептор-препарат становится непродуктивным, что ведет к истощению эстрогеновых рецепторов, и гормон-зависимый рост клетки угнетается. В связи с этим действие тамоксифена и других антиэстрогенов не зависит от клеточного цикла. Препараты вводят перорально. Из побочных действий отмечаются желу- дочно-кишечные расстройства, головокружение, кожная сыпь, маточные кровотечения, тромбоэмболия, нарушение зрения и гиперкальциемия, требующая немедленной отмены препарата.

Другие антиэстрогены — ингибиторы ароматазы. Ароматаза осуществляет экстранадпочечниковый синтез эстрогена, происходящий в печени, жировой ткани, коже, молочной железе. У женщин в постменопаузный период периферический синтез эстрогена основной, поэтому ингибиторы ароматазы значительно снижают уровень эстрогена в постменопаузу.

Аминоглутемид был первым ингибитором ароматазы. Этот препарат не обладал селективностью и угнетал синтез всех стероидных гормонов, поэтому требовал дополнительного назначения гидрокортизона. В настоящее время применяется редко ввиду появления новых, более селективных ингибиторов ароматазы (см. ниже).

Анастрозол, летрозол и эксеместан — более эффективные и селективные препараты, чем аминоглутемид, и не требуют введения гидрокортизона. Вводятся перорально. Практически полностью угнетают синтез эстрогенов (см. рис. 42.4). Используются для лечения рака молочной железы. Основные побочные действия — тошнота, утомление, а для эксеместана (ввиду его стероидной структуры) — приступообразные ощущения жара,

акне и алопеция.

Леупролид♠ и гозерелин, благодаря своей химической структуре, входят

вгруппу под названием «аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона» (ГтРГ).

Внорме ГтРГ секретируется в гипоталамусе и стимулирует синтез

впередней доле гипофиза ЛГ (повышает продукцию тестостерона в яичках) и ФСГ, который стимулирует секрецию эстрогена. При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови снижается секреция гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к угнетению синтеза и инкреции эстрогенов и андрогенов (см. рис. 42.4). Для длительного поддержания в крови терапевтической дозы используют специальные лекарственные формы с пролонгированным высвобождением вещества (см. главу «Системы доставки лекарственных средств»). Кроме того, для создания депо препараты иногда вводят подкожно или внутримышечно. Применяют для лечения гормонзависимого рака простаты, рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста и рака матки. Среди основных побочных действий — импотенция (эффект препаратов эквивалентен орхидэктомии), приступообразные ощущения жара и вторичные опухоли.

42.6. ПРЕПАРАТЫ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

Моноклональные атитела (МКАТ) стали новой областью развития противоопухолевых препаратов. Эти ЛС сделали противоопухолевую терапию более эффективной и менее токсичной. Создание нового класса противоопухолевых препаратов на основе МКАТ стало возможным только после инновационных работ G. Kohler и C. Milstein, удостоеных Нобелевской премией, которые в 1975 г. разработали рекомбинантную гибридомную технологию получения антител. Эти антитела получили название МКАТ из-за того, что из одной клетки, производящей антитела к нужному антигену, получают целую колонию точно таких же клеток (моноклон). Эти колонии (гибридомы) получают путем иммунизации мышей или других грызунов (современная биоинженерия получает многие моноклональные антитела, пользуясь клетками яичника китайского хомячка) необходимым антигеном, в итоге образуются бессмертные клеточные клоны, продуцирующие антитела одной специфичности. Такие антитела помогают иммунной системе обнаруживать опухолевые клетки и избавляться от них. Необходимые клоны могут культивироваться в больших количествах, достаточных для производства соответствующего препарата.

С помощью рекомбинантной ДНК-технологии возможно замещение определенной последовательности в мышином гене на человеческий генетический материал, и антитела, продуцируемые таким животным, называются гуманизированными, они обладают значительно меньшей аллерген-

ностью. На сегодняшний день одобрено около 20 типов моноклональных антител. Преимущественно это химерные антитела (клетки мышей вырабатывают антитела с человеческими Fc-фрагментами) и моноклональные антитела грызунов. Для наименования моноклональных антител разработана система правил. Все названия препаратов имеют окончание «mab» (monoclonal antibody). К окончанию названия моноклональных антител мышей добавляется «о» — «omab». К окончанию названия химерных антител добавили «xi» — «ximab». Названия гуманизированных моноклональных антител получили окончание «zumab», а человеческих — «mumab».

Трастузумаб. Гиперэкспрессия рецептора HER2 к эпидермальному фактору роста в ткани рака молочной железы обнаруживается у 20– 30% больных и сопровождается резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, снижением эффективности гормональной и химиотерапии. Трастузумаб — это ЛС, состоящее из рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител к внеклеточному домену рецептора HER2. Препарат вводят внутривенно. Действие препарата связано с блокадой внеклеточных доменов этих рецепторов, что в итоге приводит к потере чувствительности клеток к фактору роста и замедлению роста опухоли. Трастузумаб применяют для лечения рака молочной железы, как правило, в комбинации с паклитакселом. Серьезным побочным действием может быть развитие сердечной недостаточности, что необходимо учитывать, назначая препарат пациентам с сопутствующей патологией. Другие побочные действия включают повышение температуры тела, головокружение, диспепсию, аллергические реакции.

Ритуксимаб был первым официально утвержденным МКАТ для лечения опухолей. Этот препарат — химерный МКАТ против СD20 антигена, расположенного на поверхности нормального и малигнизированного В-лимфоцита. CD20 регулирует активацию и пролиферацию B-лимфоцитов. При лимфомах этот антиген экспрессируется почти у 100% В-лимфоцитов и не экспрессируется у других клеток крови. Ритуксимаб вводится внутривенно инфузионно и достаточно быстро угнетает пролиферацию В-лимфоцитов, в том числе и нормальных. Препарат применяют для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, посттрансплантационной лимфомы в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном. Из побочных действий наиболее тяжелыми считаются гипотензия, бронхоспазм и ангионевротический отек. Иногда в течение 24 ч после введения первой дозы возникает туморлизис синдром — острая почечная недостаточность, требующая гемодиализа. В связи с подавлением В-клеток при лечении часто наблюдаются инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, вплоть до сепсиса.

Бевацизумаб. Фактор роста эндотелия сосудов (от англ. vascular endothelial growth factor — VEGF) — ключевой фактор ангиогенеза, в то время как рост первичных и метастатических опухолей требует развитой сосудистой системы. Таким образом, VEGF представляет собой привлекательную цель для химиотерапии. Существует несколько подходов к угнетению VEGF-сигнального пути: воздействие антител непосредственно на VEGF, введение химерных «рецепторов-приманок» для VEGF-лиганда и прямое ингибирование тирозинкиназных VEGF-рецепторов. Бевацизумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные МКАТ, направленные на все формы VEGF. Препарат связывается с VEGF и препятствует его взаимодействию с рецепторами. Применяется, как правило, в сочетании с фторурацилом для лечения метастатического колоректального рака, метастатического немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы. Основные побочные действия бевацизумаба включают гипертензию, тромбоэмболии (транзиторные ишемические атаки, инсульт, стенокардия, инфаркт миокарда), нарушения заживления ран, перфорации ЖКТ и протеинурию.

Сорафениб и синитиниб♠ — блокаторы рецепторов к VEGF. Их также называют мультикиназными ингибиторами пролиферации опухолевых клеток и ангиогенеза в связи со способностью блокировать и другой тирозинкиназный рецепор — рецептор к фактору роста тромбоцитов. Применяются в основном для лечения гепатоцеллюлярного рака печени и рака почки.

Цетуксимаб и панитумумаб. Рецепторы к эпидермальному фактору роста (от англ. epidermal growth factor receptor — EGFR) избыточно экспрессируются в ряде солидных опухолей, включая колоректальный рак, рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого и рак поджелудочной железы. Активация EGFR сигнального пути приводит к клеточному росту, пролиферации, инвазии, метастазированию и ангиогенезу. Кроме того, этот путь подавляет цитотоксическую активность различных противоопухолевых препаратов и лучевой терапии, предположительно через подавление ключевых механизмов апоптоза, что приводит к развитию резистентности к химиотерапии. Цетуксимаб — химерные МКАТ против внеклеточного домена EGFR. В настоящее время используется в комбинации с иринотеканом для лечения метастатического рака толстого кишечника; кроме того, в комбинации с лучевой терапией применяется при раке головы и шеи. Панитумумаб — полностью человеческие моноклональные антитела против EGFR. Применяется для лечения метастатического колоректального рака, устойчивого к другим химиопрепаратам. Оба препарата хорошо переносятся. Среди побочных действий отмечают-

вании комплекса препарат-ДНК-топоизомераза II, что приводит к разрыву ДНК. Этопозид применяют при овсяно-клеточной карциноме (очень опасная форма рака легких, при которой злокачественные клетки имеют очень малый размер и быстро распространяются), а в комбинации с блеомицином и цисплатином — при тестикулярной карциноме. Тенипозид используют при лечении острого лейкоза и иногда — при лечении глиом и нейробластом. Из побочных действий отмечаются миелосупрессия, алопеция, диспепсия и аллергические реакции.

Иматиниб. Филадельфийская хромосома — название аномальной 22-й хромосомы, обнаруженная у больных хроническим миелоидным лейкозом учеными университета штата Пенсильвания в г. Филадельфия (США). Иматиниб угнетает образование онкопротеина, синтезируемого при наличии филадельфийской хромосомы. Кроме того, иматиниб блокирует рецептор к фактору роста тромбоцитов. Применяется внутрь, эффективен при лечении хронического миелолейкоза и стромальной опухоли ЖКТ. Ввиду метаболизма препарата в печени ферментами CYP3A4 следует избегать принимать его одновременно с грейпфрутовым соком. Побочные действия — задержка жидкости, тромбоцитопения, нейтропения, тошнота, рвота.

Триоксид мышьяка (As2O3) использовался в древней «китайской медицине» для лечения сифилиса, псориаза и опухолей. В настоящее время это вещество применяют с повышенной осторожностью в связи с риском развития тяжелых побочных действий. Препарат вызывает деградацию специфического онкопротеина (PML/RAR-α), участвующего в развития лейкемии. Этот белок вызывает мутацию клеток, в результате чего образуются лейкозные клетки. Кроме того, триоксид мышьяка индуцирует апоптоз через митохондрии в результате активации каспаз (специальные ферменты, участвующие в апоптозе). Препарат вводят внутривенно. Основные побочные действия: электрокардиографические изменения с удлинением интервала QT, аритмии, лихорадка, одышка, кожная сыпь, задержка жидкости.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Какое из нижеперечисленных побочных действий не характерно для противоопухолевых препаратов:

а) алопеция; б) тошнота; в) запор; г) дерматит;

д) лейкопения?

2.В какую фазу клеточного цикла противоопухолевые препараты наименее эффективны:

а) G0; б) G1; в) G2; г) S; д) M?

3.Следующие выражения верны для антиметаболитов:

а) угнетая дегидрофолатредуктазу, метотрексат увеличивает количество дегидрофолиевой кислоты в клетке;

б) 6-тиоинозиновая кислота — неактивный метаболит меркаптопурина;

в) синдром Лёша–Нихана снижает эффективность 6-меркаптопурина; г) 5-фторурацил вызывает «бестиминовую гибель» клетки; д) цитарабин ингибирует ДНК полимеразу, превращаясь в ара-ЦТФ.

4.Данные препараты относят к алкилирующим ЛС: а) дактиномицин; б) темозоломид; в) кармустин; г) этопозид;

д) циклофосфамид.

5.Для противоопухолевых антибиотиков характерны такие механизмы действия:

а) высвобождение свободных радикалов; б) ингибирование топоизомеразы I;

в) ингибирование топоизомеразы II;

г) формирование ковалентных связей с нуклеотидами; д) формирование комплекса с ДНК.

6.Следующие препараты являются антагонистами гормонов: а) фосфэстрол; б) пролотестон; в) флутамид; г) тамоксифен; д) гозерелин.

7.К химерным МКАТ относят следующие препараты: а) трастузумаб; б) ритуксимаб; в) бевацизумаб; г) цетуксимаб; д) панитумумаб.