3 курс / Фармакология / 11. Средства, влияющие на миометрий

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОНУС И СОКРАТИТЕЛЬНУЮ СПОСОБНОСТЬ МИОМЕТРИЯ.

Матка - гладкомышечный орган, способный к тоническим и ритмическим сокращениям. Их возникновение регулируется нервной и эндо-кринной системой. На сократительную активность миометрия могут влиять гормоны и их препараты (окситоцин, АДГ, ПГ, женские половые гормоны); лекарственные средства, оказывающие АХ-, А-, С-, Г-, кинин-ергические и другие влияния, опосредующие изменения гомеостаза Са²⁺.

Ритмическая активность миометрия усиливается при возбуждении -А- и М-АХ-рецепторов, а также при блокаде -А-рецепторов матки. Сенсибилизируют и увеличивают чувствительность миометрия к рефлекторным и гуморальным раздражителям: гонадотропины, эстрогены, Са²⁺, К⁺. Эстрогены сенсибилизируют девственную матку к АДГ, а беременную к окситоцину.

Ритмическая активность миометрия ослабляется при блокаде -А- и М-АХ-рецепторов матки, Н-АХ-рецепторов вегетативных ганглиев, а так-же при возбуждении -А-рецепторов органа. Уменьшают чувствительность миометрия к рефлекторным и гуморальным раздражителям: гестагены, токоферол, Mg²⁺, транквилизаторы и др.

Женские половые гормоны по-разному влияют на чувствительность матки к различным гормонам и медиаторам, вызывающим ее сокраще-ния. Эстрогены 1) способствуют возникновению межмышечных связей, по которым распространяется волна возбуждения, приводящая к сокра-щению органа; 2) они повышают число рецепторов для окситоцина и их способность связывать его; 3) увеличивают число -А-рецепторов, опо-средующих маточные сокращение, и подавляют образование (или актив-ность) -А-рецепторов, тормозящих их; 4) увеличивают синтез ПГ.

Прогестерон и его заменители, напротив, оказывают противополож-нонаправленные воздействия на все эти эффекты.

К концу беременности снижается активность прогестерона (иногда это происходит в середине беременности, когда секреция прогестерона желтым телом яичников уже прекратилась, а синтез его в плаценте еще недостаточен - тогда происходит спонтанное прерывание беременности) и возрастает активность эстрогенов. При недостаточности последних задер-живается не только развитие полноценных сокращений матки, но и рас-тяжение («созревание») шейки матки, осуществляемое под влиянием ПГ. Они активируют коллагеназы, деполимеризующие коллаген в шейке матки, что и способствует ее растяжению под влиянием сокращений матки.

Лекарственные вещества, влияющие на сократительную деятель-ность матки, подразделяют на токостимуляторы, усиливающие сокращения матки, и токолитики (утеролитические) средства, ослабляющие деятельность матки. Среди токостиму-ляторов выделяют средства, влияющие на ритмические (фазовые) и то-нические сокращения матки. Фазовые сокращения необходимы для нор-мального протекания процесса изгнания плода, а тонические - после рож-дения ребенка, для прекращения послеродовых кровотечений, ускорения отделения последа, инволюции матки и пр.

Классификация лекарственных средств,

влияющих на сократительную активность матки.

Т о к о с т и м у л я т о р ы ( у т е р о т о н и к и ):

Средства, вызывающие и усиливающие фазовые (ритмические) сокращения матки:

• окситоцин и препараты его содержащие (питуитрин, гифото цин, маммофизин);

• дезаминоокситоцин

• динопростон (ПГЕ2) и динопрост (ПГF2)

• антиАХЭ средства (прозерин) и М-АХ-миметики (карбахолин)

• ганглиоблокаторы (пахикарпина гидройодид)

• кальция хлорид

• масло касторовое

• эстрогены

2. Средства, вызывающие тонические сокращения матки:

• алкалоиды спорыньи и их производные эргометрин, эрготамин, метилэргометрин);

• окситоцин (большие дозы)

• прегнантол

• котарнина хлорид

• препараты барбариса, пастушьей сумки

• пахикарпина гидройодид

Т о к о л и т и к и ( у т е р о л и т и к и ):

1. Средства, ослабляющие сокращения матки:

• магния сульфат

• хлордиазепоксид (элениум)

• аминазин

• прогестерон

• витамин Е

• общие анестетики (оксибутират натрия)

• -А-миметики ( партусистен [фенотерол] )

• блокаторы Са-каналов

• клофелин

• НПВС ( индометацин )

2. Средства, понижающие тонус шейки матки, обезболивающие:

• атропина сульфат

• простагландины

• промедол

Т О К О С Т И М У Л Я Т О Р Ы.

Окситоцин, препараты, его содержащие (питуитрин, гифото-цин, маммофизин), синтетические аналоги окситоцина - дезаминоокситоцин (сандопарт) и синтоцинон.

Окситоцин - октапептидный гормон задней доли гипофиза. Его основным свойством является способность вызывать фазовые сокращения матки. Однако введение высокой его дозы может вызвать и тонические сокращения. Поскольку к нему имеется индивидуальная чувствительность, то, для избежания тонических сокращений в период изгнания плода, его вводят в/в капельно, индивидуально подбирая дозу препарата.

Применяют окситоцин для вызывания родов (например, при переношенной беременности) на фоне предварительных введений эстрогенов, для стимуляции ослабленной родовой деятельности, при внутриутробной гибели плода. В случае тяжелых послеродовых кровотечений окситоцин вводят непосредственно в матку, в менее тяжелых случаях - п/к. П/к вводят и другие препараты, содержащие окситоцин, для профилактики или устранения послеродовых кровотечений (после рождения ребенка!). Использует его также и для увеличения отделения молока, в связи со способностью вызывать сокращения миоэпителиальных элементов молочной железы (повышается проницаемость мембран клеток для K⁺ и их возбудимость) и повышением секреции пролактина. Сокращения миомет-рия, вызванные окситоцином, снимают -А-миметики, MgSO4, средства для ингаляционного наркоза и т.д. В последнее время широко использу-ется комбинация окситоцина с ПГ. Связано это с тем, что ПГ в отличие от других маточных средств быстро вызывают раскрытие шейки матки, а окситоцин - увеличивает силу сокращений ее тела. Такое совместное ис-пользование этих препаратов позволяет снизить их дозу и уменьшить риск возникновения ПЭ.

Также гормон вызывает расширение кровеносных сосудов (вклю-чая коронарные), снижает АД, улучшает плацентарный кровоток и обла-дает слабой антидиуретической активностью.

Фармакокинетика. Для стимуляции родов окситоцин обычно вво-дят в/в, хотя возможно и буккальное его введение. Гормон неэффекти-вен при приеме внутрь, так как разрушается в ЖКТ. Он не связывается с белками плазмы крови и катаболизируется почками и печенью, Т_1/2 = 5 минут. Только незначительные количества неизмененного окситоцина выводятся с мочой.

В период беременности в плазме крови и плаценте появляется спе-цифический фермент - аминопептидаза (окситоциназа), которая инакти-вирует окситоцин. После родов активность фермента постепенно умень-шается, пока фермент полностью не исчезает.

Противопоказан окситоцин и его аналоги при несоответствии раз-меров таза и плода, при поперечном и косом его расположении, при уг-рожающем разрыве матки. Препараты задней доли гипофиза, содержа-щие, помимо окситоцина, и вазопрессин (питуитрин, ммамофизин), категорически противопоказаны женщинам с токсикозом, так как у них низка активность вазопрессиназы и может повышаться АД.

Побочные эффекты. Окситоцин вызывает нежелательные эффек-ты у матери (флебиты, задержку жидкости, что способствует АД, гипо-натриемии) и у ребенка:  уровня билирубина в плазме крови, возможны геморрагии в сетчатку глаза. Сообщалось об отдельных случаях смерти рожениц вследствие резкого повышения АД, разрыва матки.

Простагландины. Динопрост (энзапрост F) - препарат ПГ F_2; динопростон, простин Е, простенон (препараты ПГ Е).

Обладают выраженным стимулирующим влиянием на миометрий, вызывая и усиливая его ритмические сокращения, а также вызывая «соз-ревание» шейки матки. ПГ снижают число -А-рецепторов в гладкой мускулатуре тела матки и снижают их чувствительность к -А-мимети-кам. Эти препараты оказывают свое действие как на беременную, так и на небеременную матку.

Существуют разные лек. формы ПГ, которые вводят в/в капельно, экстра- и интраамниотически, интравагинально, трансбуккально (таблет-ки).

Показания. Применяют ПГ для родовозбуждения, стимуляции ос-лабленной родовой деятельности, раскрытия зева матки, а также преры-вания беременности на любом сроке.

Побочные эффекты. При локальном введении (интраамниотичес-ки, интравагинально) ПГ более эффективны и вызывают меньше ПЭ. В/в же их введение может вызвать (особенно при переношенной бере-менности) гиперактивность матки, проявляющуюся в возникновении не только фазовых, но и тонических сокращений матки, а также в появле-нии тошноты, рвоты, поноса, головной боли, тахикардии,  температуры тела, флебитов.

На плод и новорожденного ПГ влияют мало, но все же в первые 48 часов примерно у 40% детей обнаруживают кровоизлияния в сетчатку глаза.

Противопоказания. Препараты ПГ F_2 противопоказаны при брон-хиальной астме (повышают тонус бронхов), в активной форме язвенного колита, гипертонии (вызывают тахикардию, повышают сердечный выб-рос).

Нельзя их использовать также при несоответствии размеров таза и плода, при поперечном и косом расположении плода, при наличии п/о рубцов на теле матке и пороков развития матки.

Для усиления ослабленных сокращений матки, помимо окситоцина и ПГ, назначают прозерин и другие АХ-реактивные средства, а также ганглиоблокаторы.

Эти вещества оказывают прямое стимулирующее влияние на мио-метрий и повышают его реакцию на окситоцин, но вводить их следует ос-торожно (постоянно контролировать частоту и интенсивность сокращений матки), чтобы не спровоцировать повышение тонуса матки и гипоксию плода.

Ганглиоблокаторы особенно показаны при токсикозе беременных, так как, помимо стимуляции миометрия, снижают АД, улучшают общее состоянине рожениц и уменьшают кровопотерю во время родов.

Алкалоиды спорыньи (эрготал, эргометрин, метилэргомет-рин, эрготамин) повышают тонус миометрия, гладких мышц внутренних органов и сосудов. Особенно выражено тонизирующее действие на мио-метрий у эргометрина и эрготамина. После их введения наступает дли-тельное тоническое сокращение мышцы матки.

Эргометрин выгоднося отличает от других алкалоидов эффектив-ностью при приеме внутрь и отсутствием -А-стимулирующей активнос-ти, (поэтому он в отличие от остальных практически и не вызывает спаз-ма периферических сосудов и повреждения эндотелия, одним из меха-низмов развития которого является также прямой миотропный эффект).

Кроме того, все алкалоиды спорыньи влияют и на ЦНС. Проявля-ется это успокаивающим эффектом, угнетением сосудлрдвигательного центра, подавлением сосудосуживающих рефлексов, стимуляцией цент-ров n.vagus и пусковой зоны рвотного центра.

Показания. Используют препараты этой группы в основном для ос-тановки кровотечений после ручного отделения плаценты, при послеро-довых кровотечениях, для ускорения инволюции матки, а также при ма-точных кровотечениях, не связанных с родами (метроррагии, менорра-гии, кровотечения после абортов и пр.). Кровотечения прекращаются в связи с пережатием сосудов сократившимся миометрием. Эрготамин эф-фективен при мигрени (уменьшает пульсовые колебания мезговых сосу-дов).

Фармакокинетика. Скорость наступления эффекта зависит от спо-соба введения препарата. Эргометрин хорошо всасывается в ЖКТ и быс-тро вызывает эффект (через 10 - 15 минут). При парентеральном введе-нии все препараты действуют почти сразу, поэтому при тяжелых после-родовых кровотечениях эрготамин или эргометрин вводят п/к или в/м. В менее тяжелых случаях назначаются внутрь.

Метаболизируются алкалоиды спорыньи в печени, выводятся поч-ками и частично с молоком.

Противопоказания. Алкалоиды спорыньи нельзя использовать для ускорения родовой деятельности матки, так как они резко повышают ее тонус и могут вызвать сдавление пуповины, нарушить фетоплацентарный кровоток, что приводит к внутриутробной гипоксии плода.

Побочные эффекты. Применение алкалоидов спорыньи может со-провождаться тошнотой, рвотой, диареей. При остром отравлении возни-кают двигательное возбуждение, судороги, боли в эпигастрии, тахикар-дия. При длительном приеме препаратов возможны явления эрготизма, связанные со спазмом сосудов и нарушением питания тканей (особенно конечностей). Проявляются они у новорожденного рвотой, бледностью кожных покровов, нарушениями пульса, колебаниями АД, судорогами, также могут быть психические расстройства. Поскольку выводятся алка-лоиды спорыньи частично молочными железами, то с молоком они могут попасть к ребенку и вызвать у него сужение сосудов, подъем АД, нару-шения микроциркуляции в тканях и пр. Поэтому женщина, получающая препараты спорыньи, не должна кормить ребенка грудью.

Помимо алкалоидов спорыньи, для экстренного прекращения послеродовых кровотечений можно применять большие дозы окситоцина. Вводить его в этих случаях нужно в/в или даже в тело матки. Эффект возникает немедленно, но длится недолго. Поэтому сразу же вводят препараты спорыньи, действие которых развивается через несколько минут.

Котарнина хлорид - синтетический препарат из ряда производных дигидроизохинолина. Оказывает тонизирующее действие на мускулатуру матки. Используют при недостаточно быстро развивающеймя инволюции матки после родов и абортов, при маточных кровотечениях различного генеза. Применяется внутрь.

Препараты растительного происхождения - настойка листьев барбариса, экстракт травы пастушьей сумки, экстракт чис-теца буквицецветного. Эти препараты применяют при атонии матки, атонических маточных кровотечениях, при субинволюции матки после родов и абортов, при маточных кровотечениях, связанных с воспалительными процессами. Назначают внутрь по 20 - 30 капель.

Т О К О Л И Т И К И.

-адреномиметики (партусистен (фенотерол), ритодрин, тербуталин) показаны при преждевременных (до 37 недель) родах. Назначают их с целью прекратить преждевременно начавшуюся родовую деятельность и продлить беременность (оптимально до 37 - 39 недель), а также для улучшения фетоплацентарного кровотока у женщин с токсикозом беременных (для устране-ния внутриутробной гипоксии плода) и снижения у таких женщин АДд.

Применяют либо внутрь, либо парентерально - в экстренных случаях (а затем переводят на прием per os).

Из побочных эффектов следует отметить возможность развития тахикардии, аритмии, гипотензии, гипергликемии и гипокалиемии, кетоацидоз и снижение рН крови. Преимущественно эти ПЭ возникают у женщин с патологией ССС. Если не удается прекратить родовую дея-тельность, то у родившегося недоношенного ребенка могут быть: гипер-гликемия, сменяющаяся длительность гипокалиемией, гипокальциемия, увеличение уровня свободного билирубина в плазме крови, атоническая непроходимость кишечника, повышение секреции желудочного сока.

-адреномиметики неэффективны при раскрытии шейки матки >, чем на 2 см и при сильных (продолжительностью > 30 сек) и частых (> 1 раза за 10 минут) сокращениях матки.

Противопоказаны они роженицам с гипертонией, пороками сердца, гиперфункцией щитовидной железы, сахарным диабетом, при отслойке плаценты и маточных кровотечениях, аномалиях развития плода, при раскрытии шейки матки >, чем на 2 см.

Из НПВС для прекращения или ослобления сокращениц матки чаще всего используется индометацин. Однако его применение требует осторожности, поскольку при неправильном подборе дозы и режима введения препарат может вызывать тяжелые осложнения у плода и ново-рожденного. К ним относятся: сужение сосудов пуповины, приводящее к нарушению циркуляции крови у плода и к его гипоксии, сужение арте-риального протока, нарушающее нормальную гемодинамику плода (вмес-то 7% выброса крови из правого предсердия в сосуды легких могут поступать значительно большие ее количества, что приводит к растяжению сосудов легких, гипертрофии их гладких мышц и к развитию легочной гипертензии, нарушающей деятельность сердца плода и новорожденно-го), снижение мочеобразования у плода (что уменьшает объем околоплодной жидкости), возникновение отеков, асцита, плевральных выпотов у новорожденных.

Прием индометацина в дозе 100 - 300 мг в сутки на протяжении 7 - 21 дня обычно не вызывает перечисленных осложнений.

В последнее время в акушерскую практику в качестве токолитиков входят нифедипин и клофелин. Большого опыта применения их еще не накоплено, однако первые результаты дали хорошие результаты. Нифедипин эффективен в 70% случаев преждевременных родов. Его применяют в тех случаях, когда противопоказаны -А-миметики (ГБ, сахарный диабет). Клофелин эффективен приблизительно в 80%. Его хо-рошо использовать у женщин с поздним токсикозом беременных, так как препарат обладает гипотензивным и анальгетическим эффектом.

Так как Mg²⁺ являются антагонистами Cа²⁺, который стимулирует сокращения матки, то при введении MgSO₄ сила сокращений снижается. Нередко используют для этой цели транквилизаторы (мебикар, фенибут, элениум).

Для прекращения преждевременных сокращений матки назначают прогестерон и его заменители, вызывающие гиперполяризацию клеточной мембраны миометрия и снижающие реакцию матки на окситоцин, ацетилхолин.

Для профилактики привычного выкидыша можно назначать препараты витамина Е, увеличивающего секрецию гонадотропинов.

5