Важнейшие элементы противосвертывающей системы крови и их эффекты
-
Элемент
Механизм действия
Антитромбопластин
Ингибитор комплекса факторов II в VII а
Антитромбин III
(α2 - глобулин) 70 - 80 % анти коагулянтной активности крови
Ингибитор тромбина и плазменных фак торов VII, IX, Ха, XI а, XII а. Потен цирование эффектов гепарина. Слабый ингибитор плазмина и калликреина.
Тромбомодулин
Инактивация тромбина и активация белка С
Гепарин (сульфатированный полисахарид)
Подавление образования тромбина. Ак тивация антитромбина III.
α1 - антитрипсин
Ингибитор тромбина и плазменных фак торов IX а, XI а, XII а, плазмина, калли креина.
Белок С и S
К - витаминзависимые антикоагулянты. Ингибируют плазменные факторы VIII а, V а. Активируют фибринолиз.
Плазмин
Расщепление фибрина, фибриногена, V, VIII плазменных факторов, белка С
Доказано, что пятидесятипроцентный дефицит естественных коагу лянтов ведет к тромбозу. Описан врожденный дефицит белка С и S, при котором обнаружена тенденция к тромбоэмболии вен. Приобретенная тенденция к тромбозу описана у беременных женщин и связана с повыше нием связывания белка С и уменьшением белка S в плазме крови.
64
Дефицит антитромбина III описан как врожденный семейный де фект и может иметь приобретенный характер, например, при поражении печени, нефротическом синдроме, в первой фазе ДВС-синдрома.
Образование плазмина из плазминогена инициируется тромбином, белком С и связано с освобождением активаторов плазминогена из сосу дистой стенки. Блокируют фибринолитическую систему а1-антитрипсин, а2-плазминовый ингибитор и а2-макроглобулин. Сильное подавление про тивосвертывающей системы создает большую опасность тромбоза.
Так, врожденный дефицит антитромбина III несовместим с жизнью, поскольку ведет к тромбоэмболии. Более того, отмечены спонтанные тромбозы и эмболии при снижении антитромбина, III до 40-60 %. Для сравнения можно привести следующие данные. Снижение таких плазмен
ных факторов свертывания как VIII, IX, XI и фибриногена даже до 10-20 % не сопровождается спонтанной кровоточивостью. Это говорит о том, что расстройства противосвертывающей системы более опасны для жиз
ни, нежели дефицит плазменных факторов свертывания (В.Г.Лычев). Для предотвращения тромбоза и его лечения используются антикоа гулянты и антиагреганты (табл. 7).
ТРОМБОГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ.
(ДВС-синдром, коагулопатия потребления).
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови - ДВС синдром - это сложный неспецифический патологический процесс, кото рый первоначально характеризуется генерализованным внутрисосудистым свертыванием крови с блокадой микроциркуляции в жизненно важных органах и последующей склонностью к кровоточивости из-за дефицита плазменных факторов свертывания, активации фибринолиза, образования веществ, повышающих проницаемость сосудов.
Таким образом, при тромбогеморрагическом синдроме происходят одновременно два явления, патогенетически связанные между собой - ге нерализованное тромбообразование и прогрессирующая склонность к кровоточивости.
ЭТИОЛОГИЯ. Наиболее частые причины тромбогеморрагического синдрома приведены ниже:
1. Сепсис (особенно грамм-отрицательная микрофлора).
2. Злокачественные опухоли (лейкозы, диссеминированные опухо ли легких, желудка, простаты). 3. Шок любой этиологии.
4. Акушерская патология (плодоразрушающие операции, атония матки, эмболия околоплодными водами, эклампсия, преждевременная от слойка плаценты и ее предлежание), 5. Тяжелые травмы и хирургические травматические операции. 6. Иммунологический конфликт (системная красная волчанка, бо лезнь Шенлейн-Геноха, острый диффузный гломерулонефрит). 7. Укусы змей.
8. Терминальные состояния.
Тромбогеморрагический синдром в 30-40% связан с генерализован ной инфекцией (бактерии, вирусы), а в периоде новорожденности в 70 % с развитием "злокачественной пурпуры новорожденных".
Дессеминированное внутрисосудистое свертывание всегда является вторичным по отношению к заболеванию его вызвавшему. ПАТОГЕНЕЗ. Несмотря на различие причин, вызывающих тромбо геморрагический синдром, главным условием является чрезвычайно силь ная активация внутрисосудистого свертывания крови и неспособность
65
противосвертывающей системы (особенно антитромбин III и белок С и S) предотвратить этот процесс.
Таблица 7
Антикоагулянты и механизм их действия
(Б.Б. Векслер и др., с дополнениями автора)
-
Антикоа гулянт
Механизм
действия
Дли тель ность
дей ствия
Изменение гемостатиче ских показа телей крови
Антидот при передози ровке
Предпочти тельное при менение
Гепарин
Подавление образования тромбина,
активация
антит ромбина III
2-4 ч.
Увеличение времени свер тывания крови
Протамин
сульфат
Для профилак тики тромбоза вен у хирурги ческих больных и переломах костей, предот варещения
дальнейшего свертывания крови при арте риальном тром бозе.
Тромболи тики (стрепто киназа, урокиназа, тканевой активатор плазмино гена)
Ускорение
фибринолиза
Мин.
Стрепто- и
урокиназа
увеличивают тромбиновое время в 2 раза
Переливание свежезаморо женной плаз мы
Для уменьше ния интенсив ности артери ального тром боза
Антагони сты вита мина К
Подавление в печени син теза плаз менных фак торов II, VII, IX, X и бел ков С и S
До 48 ч.
Протромби новое время увеличивается в 1,5-2 раза
Свежезаморо женная плаз ма нормали зует про тромбиновое время за 4-6 ч., а витамин К за 12-36
часов.
Для длительно го снижения свертывания крови (профи лактики тромбо зов)
Аспирин (антиагре гант)
Необратимая блокада цик лооксигена зы пластинок -нарушение агрегации
тромбоцитов
7 дн.
Время свер тывания крови удлиняется
Переливание тромбоцитов
Для профилак тики острого инфаркта мио карда при ише мической бо лезни сердца
В развитии тромбогеморрагического синдрома выделяют две стадии -гипер- и гипокоагуляции. Стадия гиперкоагуляции кратковременная и быстро переходит в стадию гипокоагуляции, продолжительность которой может исчисляться часами.
Внутрисосудистая коагуляция крови обусловлена попаданием в кровь прокоагулянтных веществ (при патологических родах, удалении плаценты, разможжении тканей, ожогах, опухолевом процессе, шоке, ге молизе, попадании в кровь трипсина при остром панкреатите) или же кон тактом крови с поврежденным эндотелием (сепсис) и с чужеродной по верхностью (экстракорпоральное кровообращение). Свертывание крови
66
осуществляется преимущественно в сосудах микроциркулаторного русла. Причем, свертывание идет как по внешнему, так и внутреннему механиз му. При этом при агрегации тромбоцитов и их лизисе в кровоток освобож даются многие тромбоцитарные факторы- Т3, Т4 (тромбоцитарный тром бапластин и антигепарин), серотонин, аденозиндифосфат, которые вызы вают последующее усиление адгезии и агрегации тромбоцитов. Катехола мины, избыток которых наблюдается в этот момент, непосредственно ак тивируют плазменный фактор контакта (XII). Все это ведет к генерализо ванной внутри сосудистой коагуляции. Это может вести к микротромбо зам во многих органах, в том числе и жизненно важных, с развитием ише мии и даже некроза, Вслед за гиперкоагуляцией развивается гипокоагуля ция, когда кровь не свертывается не только в течение многих минут, но и часов. Механизм гипокоагуляции следующий: в первую очередь это свя зано с уменьшением плазменных факторов коагуляции и тромбоцитов,
использованных в ходе диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (фибриноген, протромбин, V, X плазменные факторы). Образовавшийся тромбин в ходе свертывания крови, белок С и ряд веществ, освобождаю щихся из сосудистой стенки, активируют плазминоген с образованием плазмина (протеолитический фермент) (рис.1 табл. 7, 8). Последний вызы вает лизис фибрина, фибриногена, белка С, V, VIII плазменных факторов. Одновременно с этим активируется кининовая система и система компле мента. Фактически формируется "гуморальный протеазный взрыв", ре зультатом которого является накопление в крови продуктов белкового
распада, повышающих проницаемость сосудистой стенки. Инактивация плазмина происходит под влиянием его ингибиторов а1,-антитрипсина, а2-плазминового ингибитора, а2 макроглобулина. Таким образом, уменьшение факторов свертывания в крови проис ходит не только в ходе коагуляции крови, но и в процессе фибринолиза. Одновременно с этим уменьшается количество антитромбина 111. По следний расходуется на инактивацию ферментных факторов свертывания крови. Именно снижение уровня антитромбина III способствует прогрес сированию внутрисосудистого свертывания и делает организм гепарино резистентным. Поэтому тромбогеморрагический синдром называют коа гулопатией потребления. Время свертывания крови резко увеличивается, формируется стадия гипокоагуляции.
В ходе расщепления фибрина, фибриногена и других белков обра зуются продукты деградации фибрин-фибриногена. Они, с одной стороны, задерживают полимеризацию фибрина и нарушают функцию тромбоцитов (ингибируют агрегацию), усиливая, таким образом, гипоагуляцию, а с другой стороны, вызывают повышение проницаемости сосудов, следстви ем которого будут многочисленные геморрагии во внутренних органах (легких, печени, почках, мозге) и коже. Кроме того, из поврежденных со судов отмечается профузное кровотечение, которое может вести к гибели больного из-за острой кровопотери. На аутопсии в органах обнаружива ются ишемические и геморрагические инфаркты и кровоизлияния. Кровь, взятая в пробирки, не свертывается часами, в то время как микроциркуля-
67
торное русло забито микротромбами. Чем острее ДВС-синдром, тем более кратковременна стадий гиперкоагуляции и тем тяжелее фаза выраженной гипокоагуляции и кровоточивости.
Рис. 1 Активация фибринолитической системы.
Таким образом, при тромбогеморрагическом синдроме в крови от мечается снижение количества тромбоцитов, фибриногена, антитромбина III, плазмина, V, VIII факторов плазмы и увеличение продуктов расщепле ния фибрин-фибриногена. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ.
В первую очередь лечение направлено на устранение процесса, спо собствующего избыточной коагуляции крови (сепсис, шок, ожог и т.д.). В связи с истощением плазменных факторов рекомендуется восполнить их путем переливания свежезамороженной плазмы, а также введения антиа грегантов и веществ улучшающих реологические свойства крови. Одно временно с этим возмещается фибриноген, и антитромбин III. Установле но, что антитромбин III в комплексе с гепарином наиболее эффективен на ранних этапах свертывания крови, ибо обеспечивает инактивацию, IX а и X а факторов и предотвращает образование тромбина. Так, по данным В.Г.Лычева, 1 мкг комплекса антитромбин III -гепарин нейтрализует 32 ЕД фактора X а, что равнозначно предупреждению образования 1.600 ЕД тромбина, на инактивацию которого в случае его образования необходимо уже 73 мкг указанного комплексного антикоагулянта. Так как при тромбо геморрагическом синдроме имеет место блокада системы мононуклеар ных фагоцитов, в качестве дезинтоксикационного средства применяется лечебный плазмоферез, что, кстати, и уменьшает гепаринорезистентность.
68
Таблица 8
Фибринолитическая система
(активаторы и ингибиторы) (Д.М. Зибанров)
-
Компоненты
Молеку лярная
масса,
кДа
Концен трация в плазме,
мкМ
Функция
Плазминоген
92
1,3
Предшественник плазмина
Плазмин
85
-
Сериновая протеаза, гидролиз фибрина
Тканевой актива тор плазминогена
67
0,00006
Фермент, находящийся в клет ках и освобождающийся в кровь. Превращение плазмино гена в плазмин путем ограни ченного протеолиза
Проурокиназа
54
0,00015
Одноцепочная форма активато ра плазминогена типа урокина зы, присутствующая в крови и моче
Урокиназа
30
Двуцепочная форма активатора плазминогена, находящаяся в моче
Фактор XII, кал ликреин, высоко молекулярный кининоген
Компоненты контактной фазы свертывания крови, превраща ющие плазминоген в плазмин
Альфа 2-
антиплазмин
67
1,0
Специфический ингибитор плазмина
Ингибитор акти ватора плазми ногена - 1
52
0,2 –
0,0004
Специфический ингибитор тка невого активатора плазминоге на и урокиназы. Находится в эндотелии, тромбоцитах и осво бождается в кровь
Ингибитор акти ватора плазми ногена - 2
48
Специфический ингибитор тка невого активатора в плаценте и нейтрофилах, освобождается в кровь во время беременности
Ингибитор акти ватора плазми ногена - 3
67
0,1
Ингибитор урокиназы, присут ствует в моче, обнаружен в плазме крови, идентичен инги битору протеина С
Стрептокиназа
48
Белок, продуцируемый стреп тококками, косвенно активиру ет плазминоген
69