Анемии вследствие повышенного кроверазруше ния (гемолитические).

Гемолитические анемии развиваются в тех случаях, когда процессы эритродиэреза (разрушения) количественно превышают эритропоэз. Существует ряд классификаций гемолитических анемий. В одних классификациях основное внимание уделяется месту возникновения гемо лиза (внутрисосудистый, внутриклеточный), в других - условиям возник новения их (врожденные и приобретенные), в третьих, механизму возник новения гемолиза (действие экзоэритроцитарных или эндоэритроцитар ных гемологических факторов) и т.д. Вполне понятно, что каждое из су ществующих делений имеет и свои преимущества, и недостатки. Мы ре шили ограничиться изложением лишь особенностей генеза гемолиза в случаях эритроцитарной и внеэритроцитарной его обусловленности. Соб ственно разделение гемолитических анемий на эндо- и экзоэритроцитар ные по природе связано, в основном, с изучением поведения эритроцитов больных гемолитическими анемиями в кровотоке здорового реципиента. Оказалось, что при ряде анемий, будучи перелиты здоровому человеку, эритроциты живут столь же долго, как и клетки реципиента. Однако эрит роциты здорового человека в кровотоке таких больных разрушаются очень быстро. Таким образом, причина гемолиза эритроцитов не в них самих, не в неполноценности клеток, а во внеклеточных гемолизирующих влияниях крови или органов эритродиэреза. В других случаях гемолити ческих анемий эритроциты больного человека разрушаются в кровотоке здорового столь же быстро, а эритроциты здорового человека в кровотоке больного обладают нормальной продолжительностью жизни. Ясно, что причина гемолиза заложена в таких случаях в самих клетках, т.е. эритро-

33

циты чрезмерно подвержены гемолизу. Безусловно, в клинике могут встречаться различные сочетания этих аномалий, но с точки зрения генеза анализ этих полярных состояний наиболее целесообразен.

АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЭКЗОЭРИТРОЦИТАРНЫМИ ГЕМОЛИТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ, в основном приобретенные. Ге молиз осуществляется преимущественно внутрисосудисто. К числу при чин, вызывающих анемии такого рода относятся отравление гемолитиче скими ядами (змеиный и грибной яды, фосфор, фенилгадразин), ожоги, инфекционные болезни (малярия, сепсис стафилококковый или анаэроб ной породы), переливание несовместимой крови, резус-конфликт матери и плода, аутоиммунизация к антигенам собственных эритроцитов и т.д.

Гемолиз при ожоговой болезни обычно возникает при ожогах зна чительных поверхностей тела и связан как с прямым разрушающим дей ствием высокой температуры на эритроциты в капиллярах кожи, так и аутосенсибилизацией организма к изменившимся под действием тепла и микроорганизмов белкам собственных эритроцитов. При малярии лишь в начальных стадиях болезни происходит массивный распад эрит роцитов в крови, в стадии шизогонии и меруляции плазмодиев. В пос ледующем развивается гиперспленизм, т.е. повышение гемолизирующей способности селезенки, и распад эритроцитов происходит внутриклеточно непрерывно и вне приступов. Одним из наиболее тяжелых видов ге молитической анемии является гемолитическая болезнь новорожденных: обусловленная резус-конфликтом матери и плода. В тех случаях, когда резус-отрицательная женщина беременна резус-положительным плодом, получившим резус от отца, в крови матери появляются антирезус-агглю тинины. Проникая через плаценту, эти антитела вызывают агглютинацию и гемолиз эритроцитов плода. Образование антирезусных антител про исходит в организме матери лишь к концу беременности и в пе риод родов, когда через нарушающийся плацентарный барьер в кровь ма тери попадает значительное количество эритроцитов плода. В связи с этим, обычно гемолитическая болезнь наблюдается при второй или третьей беременности, когда количество антител будет значительно больше. Интересно, что антирезус-агглютинины могут попадать в орга низм родившегося ребенка и через молоко кормящей матери, приводя к обострению гемолиза.

Большинство приобретенных гемолитических анемий развивается с участием аутоаллергического механизма. Причиной иммунизации является перенесенные инфекционные, чаще вирусные заболевания, при которых под действием микроорганизма происходит изменение антиген

ного состава эритроцитов и выработка к ним агглютининов. Нередко воз никновение аутоиммунизации происходит в результате гиперплазии им мунокомпетентной системы. Чаще всего образующиеся аутоагглютинины являются неполными антителами и выявляются соответствующими теста ми определения неполных блокирующих антител (напр., методом Кумб са). Под влиянием антител в капиллярах различных органов происходит

34

агглютинация эритроцитов, а в селезенке их последующее разрушение. В таких случаях обычно отмечается увеличение и болезненность селезенки. В современных условиях в связи с протезированием сосудов и кла панов аорты гемолиз эритроцитов возникает в результате механического повреждения. При дефиците вит.Е, вследствие усиления перекисного окисления и повреждения мембраны, также развивается гемолиз эритро цитов.

Одной из разновидностей аутоиммунных гемолитических анемий является параксизмальная холодовая гемоглобинурия. Заболевание харак теризуется тем, что среди полного здоровья, внезапно, вслед за охлажде нием организма наблюдается гемолитический кризис с гемоглобинурией. Обычно он возникает в связи с перенесенными ранее инфекционными за болеваниями (сифилисом, пневмонией и др.), в результате чего в организ ме вырабатываются так называемые холодовые аутоагглютинины (гемо лизины). Эти антитела называются двухфазными патологическими гемо лизинами Ландштейнера, т.к. в их действии четко отмечается наличие двух фаз. Первая - холодовая - фаза заключается в адсорбции антител на эритроцитах, происходящей при температуре около 15°. Вторая - тепло вая - фаза происходит при температуре 37° в присутствии комплемента и заключается в гемолизе. В связи с этими особенностями действия антител становится понятным, почему приступы гемолиза возникают обычно по сле охлаждения. Важнейшим механизмом гемолиза, как при врожденных, так и приобретенных гемолитических анемиях является повреждение мембраны эритроцитов. Повышается ее проницаемость для ионов натрия и воды, эритроциты набухают, и при прохождении по сосудам селезенки мембрана дополнительно повреждается. Поэтому продолжительность жизни эритроцитов укорачивается; как правило, они разрушаются или в сосудистом русле или макрофагами селезенки.

КАРТИНА КРОВИ при гемолитических анемиях разнообразных ти пов характеризуется значительным снижением количества эритроцитов, относительно меньшим снижением содержания гемоглобина, т.к. в резуль тате внутри сосудистого гемолиза часть гемоглобина остается в сосуди стом русле и находится в плазме и на эритроцитах. В связи с этим, при анемиях с внутрисосудистым гемолизом вначале цветовой показатель редко бывает снижен, чаще он нормален. При регенерации крови, цвето вой показатель несколько снижается, но почти никогда не бывает ниже 0,8. Одной из отличительных черт гемолитических анемий являются чрез вычайно высокие цифры ретикулоцитоза крови - до 50 %. Одним из наиболее сильных стимуляторов эритропоэза являются продукты распа дающихся эритроцитов и формирующаяся гипоксия. Вполне понятно, что ни при одной анемии их не бывает столь много, как при гемолитической. Кроме этих, КОСВЕННЫХ признаков гемолиза, постоянно налицо ПРЯМЫЕ признаки повышенного распада эритроцитов. К ним относятся желтушная окраска кожных покровов и слизистых, интенсивная окраска сыворотки от розового цвета при "свежем" гемолизе до золотистого от тенка при давнем гемолизе из-за повышенного содержания "непрямого"

35

билирубина, повышенное содержание уробилиновых тел в моче, интен сивная окраска кала со значительным повышением содержания в нем уро билиновых тел, гемоглобинурия.

В ЭКСПЕРИМЕНТЕ гемолитическую анемию подобного типа обычно получают введением животному (собаке) фенилгидрозина. Ис пользование небольших доз препарата (10 мл 1% р-ра) вызывает первона чально раздражение костного мозга с появлением ретикулоцитоза и нейтрофилии, и лишь спустя несколько дней развивается гемолиз эритро цитов. Введение больших доз (20-30 мл 5% р-ра) приводит довольно быстро к развитию выраженной анемии.

АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЭНДОЭРИТРОЦИТАРНЫМИ ГЕМОЛИТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ чаще всего врожденные. Обычно гемолиз протекает внутриклеточно. К ним принято относить эритроцито патии, гемоглобинопатии и энзимопатии.

К числу ЭРИТРОПАТИЙ следует отнести врожденную сфероцитар ную анемию, наследственный овалоцитоз, стоматоцитоз. ПАТОГЕНЕЗ этих анемий сводится к образованию в костном мозге, в результате нарушения белковой и липидной структуры, патологических эритроцитов, обладающих резко пониженной осмотической резистентно стью. Эритроциты в результате набухания увеличиваются в размере, из меняя свою форму, и задерживаются в селезеночной пульпе, где под вергаются при деформации повреждению.

К числу гемолобинопатий, или гемоглобинозов, относят серповид ноклеточную анемию и талассемию.

ГЕМОГЛОБИНОПАТИЯМИ называют патологические процессы, при которых в результате расстройств гемопоэза в эритроцитах появляет ся один или несколько аномальных типов гемоглобина, Обычно в таких случаях нарушается синтез полипептидных цепочек, составляющих моле кулу глобина, в результате нарушается синтез гемоглобина в целом и воз никают эритроциты с укороченным сроком жизни. Гемоглобинопатии - наследственные аномалии, передающиеся доминантным геном с неполной пенетрантностью. Обычно гемоглобинопатия проявляется лишь у гомози гот, что некоторым исследователям даже дало основание предположить рецессивное наследование. Тем не менее, даже гетерозиготы могут иногда давать острые гемолитические кризы при появлении неблагоприятных условий. Таким образом, отсутствие видимых клинических проявлений гемоглобинопатии еще не дает оснований признавать рецессивность наследования.

Гемоглобинопатии распространены довольно широко. Сотни мил лионов людей на земном шаре являются носителями аномального гемог лобина. Наиболее распространены гемоглобинопатии в Северной и Юж ной Америке, экваториальной Африке, странах Средиземноморья, Юго Восточной Азии, Японии. Лишь у коренных жителей Америки и Австра лии не найдено патологических форм гемоглобина. Единичные случаи гемоглобинопатии встречаются в Азербайджане, Средней Азии.

36

Одной из наиболее распространенных форм гемоглобинопатии яв ляется серповидно-клеточная анемия. Название свое болезнь получила от своеобразной формы эритроцитов - вид серпа или месяца. В основе забо левания лежит изменение гемоглобина в эритроцитах - появление гемо глобина S. При этой анемии эритроциты содержат нормальный гемогло бин и гемоглобин S, и чисто количественные отношения между ними определяют в каждом случае либо простое носительство аномалии клеток, либо анемию той или иной степени тяжести. Установлено, что в молекуле гемоглобина S на месте 6-й аминокислоты 4-го пептида бета полипептидной цепи вместо отрицательно заряженной глутаминовой кис лоты, как у обычного гемоглобина, находится нейтральный валин. В ре зультате утраты несущей отрицательный заряд глутаминовой кислоты, молекулы восстановленного гемоглобина в венозной крови перестают от талкиваться друг от друга и выпадают в виде веретенообразных, кристал лоподобных образований - тактоидов. Последние деформируют эритроци ты, придавая им своеобразную серповидную форму, и способствуют мас совому распаду клеток путем фрагментации. Серповидные эритроциты почти не способны к переносу кислорода, что ведет к гипоксии, ацидозу и вызывает еще большее образование серповидных клеток. Так замыкается порочный круг, появление которого обуславливает развитие кризов или периодов обострения. Особенно этому способствуют любые условия, уси ливающие гипоксию.

Распространенность серповидноклеточной анемии в районах земно го шара с высокой заболеваемостью малярией позволила исследователям прийти к весьма важному открытию. Оказалось, что носители гемоглоби на S менее подвержены заражению малярийными плазмодиями. Таким образом, наличие серповидной аномалии эритроцитов является своеобраз ной естественной защитой организмов от заболевания малярией. В связи с этим понятно, что естественный отбор в процессе эволюции человека в таких местностях, сопровождающийся гибелью от малярии индивидуумов с обычным гемоглобином и выживаемостью с гемоглобином S , привел к селекции гена гемоглобина S с одновременной потерей генного фонда обычного гемоглобина из-за высокой смертности от малярии.

Талассемия - гемоглобинопатия, распространенная, в основном в странах Средиземноморского побережья, откуда и получила свое название (по-гречески "таласса" - море). Болезнь впервые описана американским исследователем Кули, отсюда и другое название болезни - болезнь Кули. Так же как и серповидноклеточная анемия, талассемия - наследственное заболевание, передаваемое доминантным геном. У гетерозигот проявление болезни слабое - малая талассемия, у гомозигот - значительно тяжелее, в связи с чем и называют ее в таких случаях большая талассемия. В эритро цитах больных талассемией нарушен синтез нормальной молекулы гемо

глобина. В зависимости от того, какая часть полипептидных цепочек нарушается, различают два типа талассемии: альфа-талассемию и бета талассемию. Соответственно при альфа-талассемии нарушается синтез альфа-цепочки молекулы гемоглобина и образуется избыток бета-цепочек.

37

При бета-талассемии нарушен синтез бета-цепочек гемоглобина, что ком пенсируется избыточным синтезом фетального гемоглобина (одна цепь глобина нарушена или совсем не синтезируется). Цепь глобина, которая синтезируется в избытке, агрегирует, следствием чего является развитие гипохромной анемии. Содержание железа в сыворотке крови нормальное или повышено.

Так же как и серповидноклеточная анемия, талассемия является своеобразной "платой за приспособление в естественном отборе", ибо ин дивидуумы с такой аномалией гемоглобина тоже более устойчивы к забо леванию малярией. Соответственно гетерозиготы выживали в условиях почти поголовной зараженности малярией, и происходил отбор такого генотипа.

ЭНЗИМОПАТИИ. К этой группе анемий относятся наследственный дефицит ряда ферментов (дегидрогеназы глюко-6-фосфата, пируваткина зы, аденозитрифосфатазы), что приводит к укорочению срока жизни эрит роцитов. Под воздействием ряда лекарственных препаратов, химических веществ такие эритроциты очень легко разрушаются даже от крайне не больших доз, никогда не приводящих к гемолизу "нормальных" эритро цитов. Нарушение активности ферментов эритроцитов ведет к расстрой ству образования АТФ, повышению проницаемости мембраны, наруше нию водно-электролитного обмена, укорочению длительности жизни и снижению устойчивости к воздействию окислителей.

Основная масса таких анемий связана с недостатком дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата, участвующей в пентозофосфатном цикле мета болизма глюкозы и цикле глютатиона - восстановлении основного дона тора водорода НАДФ-Н₂^{. Вследствие нарушения внутриклеточного "ды} хания" и ослабления регенерации глютатиона в эритроцитах прекращают ся окислительно-восстановительные процессы и происходит гибель клет ки. Известно, что окислительно-восстановительный цикл глютатиона, в

котором глютатион присоединяет водород (от НАДФ-Н₂^{), либо, самоокис} ляясь, отдает его, является одной из наиболее важных форм бескислород ного дыхания. Таким образом, непосредственной причиной гемолиза эритроцитов является недостаточное содержание в клетках восстанови тельного глютатиона, происходящее в результате низкого содержания восстановительного НАДФ-Н₂ из-за дефицита дегидрогеназы глюкозо-6- фосфата. Считают, что следствием нарушения глютатинового "дыхания"

является возрастание проницаемости клетки для ионов натрия, что ведет к набуханию и лизису эритроцитов. Одним из частных примеров анемии такого рода является фавизм, т.е. острая гемолитическая анемия в резуль тате употребления в пищу бобов vicia fava. У отдельных индивидуумов анемия возникает даже после вдыхания пыльцы этих растений. В подоб ных случаях, видимо, речь идет о чрезмерной чувствительности эритроци тов к аллергизации организма.

Недостаточность дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата наследуется по доминатному типу. Аномальный ген сцеплен с женской хромосомой. Со ответственно, так же, как и при гемофилии, неполноценность фермента

38

возникает преимущественно у мужчин, а случаи дефицита фермента у женщин возможны лишь при гомозиготном состоянии.

Анемии аналогичного типа встречаются при наследственном дефи ците пируваткиназы, вследствие чего нарушается образование АТФ. По следняя, как известно, играет основную роль в трансмембранном балансе калия и натрия. Вследствие такого дефицита происходит накопление в эритроцитах натрия, воды и их гемолиз. Дефицит глюкозо-6-фосфата обычно не дает клинических проявлений. Они обычно провоцируются на фоне приема лекарств (сульфаниламидов, противомалярийных, противо глистных средств и др.)

При большинстве гемолитических анемий, обусловленных эндо эритроцитарными факторами, отмечается уменьшение осмотической рези стентности эритроцитов, расширение ее границ, а при серповидноклеточ ной анемии резкое падение устойчивости эритроцитов к механическим

воздействиям. Костный мозг бурно реагирует на происходящий распад клеток и обычно гиперплазирован.