3 курс / ПВБ Пропедевтика внутренних болезней / Осенний семестр / 15 / Основы гематологии
.pdfII.2.1. ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ
ОЛ - опухолевое заболевание кроветворной системы, при котором субстрат опухоли составляют бластные клетки. Опухолевая трансформация осуществляется на самых ранних этапах дифференцировки стволовой кроветворной клетки, и ее дальнейшее созревание не происходит. Термин
«острый лейкоз» отражает не длительность течения болезни, а морфологические и цитохимические особенности опухолевых клеток.
ОЛ - одно из наиболее тяжелых заболеваний из группы гемобластозов,
занимающее первое место в структуре заболеваемости (одну треть их общего числа). ОЛ регистрируют у лиц любого возраста, при этом отмечают два пика заболеваемости - в возрасте 3-4 и 60-69 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины. В прошлом ОЛ в течение нескольких месяцев приводил к смерти больных, сейчас достигнуты значительные успехи в его лечении: в большинстве случаев удается достигнуть полной ремиссии, которая может продолжаться много лет. Фактор времени имеет исключительно большое значение в успехе лечения, т.о. чем раньше будет диагностировано заболевание и начато лечение,
тем больше шансов на его успех.
Этиология
Этиология заболевания неизвестна. Иногда ОЛ предшествуют рефрактерные анемии, носящие гемолитический характер (пароксизмальная ночная гемоглобинурия), миелодисплазии.
Эпидемиологические исследования показывают, что в семьях больных ОЛ риск заболеваемости повышается почти в 3-4 раза.
Патогенез
Как было отмечено ранее, в основе болезни лежит пролиферация опухолевых бластных клеток в КМ, которые затем метастазируют в различные органы (селезенка, печень, головной мозг и др.). ОЛ сопровождается угнетением нормального ростка кроветворения, что связано с несколькими факторами:
•повреждением кроветворного окружения вокруг опухоли;
•вытеснением нормального ростка гемопоэза;
41
• выработкой бластными клетками ингибиторов, подавляющих рост нормальных кроветворных клеток.
Многоэтапный процесс озлокачествления клеток крови начинается с нарушений экспрессии генов трех типов.
• Изменения, инициирующие трансформацию протоонкогенов в онкогены,
продукты экспрессии которых могут вызывать злокачественную трансформацию клеток
•Блокировка антионкогенов (генов-супрессоров опухолевого роста), из-за которой начинается нерегулируемый рост опухолевых клеток.
•Ингибирование апоптоза: большинство злокачественных клеток устойчивы к апоптозу. В норме за продукцию регуляторных белков, предупреждающих апоптоз, отвечает ген BCL-2. В опухолевых клетках его экспрессия вследствие хромосомной транслокации может быть многократно усилена.
Классификация
Опухолевая трансформация при ОЛ происходит на стадиях дифференцировки родоначальных кроветворных клеток. В связи с этим ОЛ в первую очередь разделяют на лимфобластные, т.е. относящиеся к клеткам-
предшественницам лимфопоэза, и нелимфобластные, относящиеся к клеткам-
предшественницам миелопоэза (миелоидные) и составляющие основную массу ОЛ у взрослых. Каждая из этих двух больших групп неоднородна, и на основании цитогенетических и иммунологических характеристик в них выделяют различные формы.
Клиническая картина
Симптомы ОЛ могут быть весьма многообразными, в связи с чем их можно представить в виде следующих больших синдромов.
1. Гиперпластический синдром, также называемый синдромом лейкемической пролиферации и обусловленный опухолевым ростом как в костном мозге КМ,
так и вне его (метастазирование):
- увеличение селезенки, печени, ЛУ (периферические и внутриполостные) и
миндалин;
42
-синдром нейролейкемии;
-поражения кожи (кожные лейкозные инфильтраты - неспецифическая гемодермия или лейкемиды), почек, миокарда и легких.
2.Анемический синдром.
3.Геморрагический синдром - возникновение от мелкоточечных и мелкопятнистых единичных или редких высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовые,
маточные, почечные, желудочно-кишечные и пр.).
4. Интоксикационный синдром - снижение массы тела, лихорадка, поты,
выраженная слабость.
5. Иммунодефицитный синдром – лихорадка, присоединение бактериальной,
вирусной, грибковой инфекции.
6.Язвенно-некротический синдром.
7.Синдром лизиса опухоли.
8.Синдром оссалгии.
На первом этапе диагностического поиска можно отметить ряд вариантов начала заболевания и его дальнейшего течения. Примерно в половине случаев (преимущественно у лиц молодого возраста) отмечают острое начало заболевания. Обычно это активные, энергичные люди, не привыкшие уделять внимание своему самочувствию и обращающиеся к врачу лишь в крайних случаях. Острое начало болезни протекает под видом ангины, гриппа или ОРВИ.
У некоторых больных, помимо выраженной интоксикации и лихорадки,
развивается тяжелый приступ болей в животе, сопровождающийся диспептическими расстройствами. Таких пациентов нередко направляют в инфекционное отделение с подозрением на кишечную инфекцию.
У 10% больных заболевание начинается с профузных кровотечений
(носовые, маточные, желудочно-кишечные). Некоторые пациенты впервые обращаются к врачу по поводу гиперпластического гингивита и язвенного стоматита.
43
Примерно в 20% случаев начальная стадия ОЛ проходит мимо внимания врача и самого больного, что обусловлено неспецифическими симптомами,
выраженными в весьма незначительной степени. Тем не менее, при ретроспективной оценке развития болезни удается установить, что еще до обращения к врачу больной отмечал нарастающую слабость, повышенную утомляемость, боли в костях, мышцах и суставах, незначительное увеличение ЛУ или единичные кровоизлияния в кожу. На эти признаки он не обращал внимания, объясняя их мелкими травмами, и лишь при нарастании числа
«синяков» обратился к врачу. Боли в костях и суставах иногда носят упорный характер, и больные могут находиться под наблюдением врача с диагнозом остеоартроз. Обычно это связано с тем, что не было своевременно выполнено исследование крови.
Наконец, у 52% больных явных изменений общего состояния нет, а
заболевание обнаруживают при случайном исследовании крови (например, при диспансерном обследовании, оформлении санаторно-курортной карты и т.п.).
Более реальная возможность диагностики ОЛ возникает в развернутом периоде заболевания, но и в это время клиническая картина весьма вариабельна,
так как те или иные синдромы выражены в разной степени. Синдром опухолевой интоксикации становится значительно выраженным и манифестирует повышением температуры тела, резкой слабостью, потливостью и прогрессирующим снижением массы тела.
Гиперпластический синдром выражается в увеличении ЛУ и селезенки,
обнаруживаемом самим больным. При метастатических поражениях жалобы пациентов весьма разнообразны (сильная головная боль, кашель, одышка,
упорный радикулит, боли в животе, рвота, понос, парестезии и кожный зуд) и
нередко «уводят» мысль врача от ОЛ, давая возможность предполагать самостоятельные заболевания различных органов.
При нарастании анемического синдрома в клинической картине начинают преобладать признаки анемического синдрома, что дает основание предположить любую форму анемии.
44
Точно так же весьма существенными могут быть признаки геморрагического синдрома (обширные геморрагии, кровотечения).
Некоторые больные могут сообщить, что им раньше уже диагностировали ОЛ и проводили цитостатическую терапию. В таком случае ухудшение состояния можно связать с ранее обнаруженным заболеванием.
Таким образом, на первом этапе диагностического поиска можно иметь достаточно данных для углубленного обследования больного и обязательного проведения исследования крови.
На втором этапе диагностического поиска в развернутой стадии болезни можно обнаружить симптомы вышеуказанных синдромов.
Гиперпластический синдром манифестирует:
• увеличением ЛУ (чаще - шейных) с одной или обеих сторон, безболезненных
(характерно для ОЛ лимфобластного), имеющих плотноватую консистенцию;
•умеренным увеличением селезенки (плотноватая, безболезненная или слегка чувствительная, выступает из-под реберного края на 3-6 см);
•увеличением печени (плотноватая, чувствительная, пальпируют на 2-4 см ниже реберного края).
Эти изменения не считают специфическими для ОЛ и обнаруживают при других заболеваниях системы крови. Поражение других органов сопровождается разнообразными симптомами.
При поражении кожи на ней обнаруживают плотноватые инфильтраты розоватого или светло-коричневого цвета, обычно - множественные
(лейкемиды).
В случае поражения легких отмечают симптомы бронхиальной обструкции (ослабление дыхания, удлинение выдоха, сухие хрипы) и очаговые инфильтративные изменения (притупление перкуторного звука, ослабленное или жесткое дыхание, сухие и влажные хрипы). Отличить специфический лейкозный пневмонит от бактериальной пневмонии, нередко осложняющей ОЛ,
трудно.
45
При поражении миокарда обнаруживают небольшое расширение границ сердца, тахикардию и глухие тоны, в тяжелых случаях - признаки сердечной недостаточности.
Поражение ЖКТ при физикальном обследовании может манифестировать болезненностью при пальпации в эпигастральной области.
При поражении ЦНС (нейролейкоз) обнаруживают ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, нарушение функции черепных нервов,
снижение мышечного тонуса и другие симптомы.
Эти явления дают основание подозревать не ОЛ, а скорее самостоятельное заболевание того или иного органа.
Анемический синдром характеризуется бледностью кожного покрова,
тахикардией, систолическим шумом во всех точках и снижением АД.
Геморрагическому синдрому свойственны кожные геморрагии петехиально-пятнистого характера.
Следует иметь в виду, что указанные многообразные клинические признаки могут отсутствовать, и физикальное обследование в этих случаях не предоставляет никакой информации, поэтому предположение об ОЛ на втором этапе может и не возникнуть. Решающим для диагностики заболевания считают третий этап.
Задачи третьего этапа диагностического поиска - установление диагноза ОЛ и определение его формы, а также обнаружение органных поражений и осложнений.
Для подтверждения опухолевой трансформации костномозгового кроветворения необходимо провести ОАК и исследование КМ.
При ОЛ клиническая картина становится вполне определенной, когда
«плацдарм» кроветворения существенно заменен бластными клетками. Число лейкоцитов в ОАК может колебаться от низких цифр до высоких
(гиперлейкоцитоз). В настоящее время установлено, что верхняя граница может достигать 50-100х109/л. Весьма часто (в 50% случаев) регистрируют лейкопению. Основной признак ОЛ - присутствие в крови опухолевых бластных
46
клеток (бластемия). Их обнаруживают в мазках крови в количестве от 5-10 до 80-
90%. Характерно так называемое лейкемическое зияние или «провал» - очень малое количество зрелых гранулоцитов (сегментоядерных) и практически полное отсутствие палочкоядерных, юных форм и метамиелоцитов. В
алейкемической фазе болезни бласты в ОАК единичные или вообще отсутствуют. В этих случаях диагноз ставят по результатам исследования пунктата КМ, в котором обнаруживают значительное увеличение содержания бластных клеток (увеличение в стернальном пунктате бластных клеток более
20% полностью подтверждает диагноз ОЛ).
Другие гематологические показатели не имеют самостоятельного диагностического значения, хотя анемию и тромбоцитопению, сопутствующие ОЛ, нередко можно рассматривать как косвенные критерии диагноза, особенно если эти изменения сочетаются с лихорадкой неясной этиологии и спленомегалией.
Анемия (обычно нормохромного и макроцитарного типа) усиливается по мере прогрессирования заболевания. Ее рассматривают в качестве признака угнетения нормального кроветворения. То же происхождение имеет и тромбоцитопения. В некоторых случаях анемия и тромбоцитопения имеют аутоиммунное происхождение, что сопровождается умеренной желтушностью,
ретикулоцитозом, повышенным содержанием непрямого билирубина в крови.
Определение степени органных поражений проводят с помощью лабораторно-инструментальных методов и морфологических исследований (при необходимости).
Диагностика
Несмотря на то, что клиническая картина ОЛ очерчена довольно ярко,
признаков, патогномоничных только для этого заболевания, практически нет. В
связи с этим даже такие, казалось бы, характерные для гемобластозов симптомы,
как увеличение селезенки, печени, ЛУ и анемия, позволяют врачу лишь заподозрить ОЛ и срочно провести исследование крови. Морфологические методы - исследование КМ и периферической крови - позволяют
47
диагностировать ту или иную форму ОЛ. Тем не менее, для определения варианта лейкоза в настоящее время наиболее точными методами диагностики служат цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.
Преимущество иммунофенотипирования бластов состоит в том, что его можно проводить параллельно с цитохимическим исследованием.
Существует ряд правил, которые следует помнить любому врачу, чтобы не пропустить ОЛ. Обязательным считают динамическое исследование крови при всех рефрактерных к лечению и рецидивирующих ангинах, ОРВИ и гриппе,
особенно если эти заболевания сопровождаются лимфаденопатией,
геморрагическими симптомами, а также артралгиями. Особая гематологическая настороженность должна быть при всех случаях лимфаденитов и гиперпластических гингивитов. Назначение таким больным различных физиотерапевтических и тепловых процедур без предварительного исследования крови может принести вред.
Дифференциальная диагностика
При установлении диагноза ОЛ, особенно при лейкопении и отсутствии гранулоцитов, следует проводить дифференциальную диагностику с рядом заболеваний.
Агранулоцитозы не сопровождаются бластозом КМ и редукцией эритроидного роста кроветворения. Геморрагический синдром отмечают редко,
селезенка не увеличена.
Для гипопластических анемий не характерно увеличение ЛУ и селезенки.
При стернальной пункции в мазке не обнаруживают увеличение количества бластных клеток. Большое значение для диагностики имеет трепанобиопсия:
преобладание в трепанобиоптате жировой ткани свидетельствует о гипопластической анемии.
При диффузных заболеваниях соединительной ткани и хронических заболеваниях печени (гепатиты, циррозы) возможны лимфаденопатия,
увеличение селезенки, анемия, тромбоцитопения и нейтропения. В пунктате КМ количество бластов может быть повышено до 10-20%. В таких случаях
48
необходимы трепанобиопсия крыла подвздошной кости и повторное исследование крови и КМ. Кроме того, правильной оценке симптомов помогает учет всех данных клинической картины.
С симптомами ОЛ сходна клиническая картина инфекционного мононуклеоза: острое начало, лихорадка, ангина, увеличение печени, селезенки и ЛУ, а также лейкоцитоз с присутствием мононуклеаров в ОАК. В отличие от ОЛ отсутствуют анемия и геморрагический синдром, а увеличенные болезненные ЛУ локализуются по заднему краю грудиноключично-сосцевидной мышцы. В мазке крови вместо бластных клеток обнаруживают 60-70%
мононуклеаров, большинство из которых составляют лимфоциты. Увеличено количество моноцитов, тромбоцитопения отсутствует. Заболевание не сопровождается осложнениями и в легких случаях проходит без всякого лечения.
Существенные трудности возникают при дифференциальной диагностике ОЛ и хронического миелолейкоза (ХМЛ), дебютирующего бластным кризом.
Клинические признаки, исследование крови и КМ не позволяют дифференцировать заболевания. В таких случаях существенную пользу приносит исследование хромосом. Обнаружение Ph-хромосомы
(«Филадельфийской хромосомы») свидетельствует о ХМЛ.
Лейкемоидные реакции - значительное повышение количества лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Причиной их возникновения могут быть тяжелые инфекционные и воспалительные заболевания, прием некоторых медикаментов, интоксикации и травмы. В отличие от ОЛ, при лейкемоидных реакциях бласты отсутствуют.
Принципы лечения.
Цель современного лечения ОЛ у взрослых - достижение длительной выживаемости без возникновения рецидивов болезни с помощью различных комбинаций цитостатических средств (полихимиотерапия), избавляющих организм от лейкемических клеток. Инфекционные осложнения ОЛ весьма грозные, в связи с чем следует своевременно проводить активное лечение антибиотиками широкого спектра действия в достаточных дозах. Профилактика
49
инфекционных осложнений заключается в тщательном уходе за кожей и слизистой оболочкой полости рта, помещение больных в специальные асептические палаты, санация кишечника с помощью невсасывающихся антибиотиков.
50