14. Виды и пути действия гормонов на клетки-мишени.
Пути действия гормонов рассматриваются в виде двух альтернативных возможностей: 1) Цитозольный механизм: действия гормона путем проникновения через мембрану и связывания с рецептором цитоплазмы, после чего гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро и органоиды клетки, где и реализует свой регуляторный эффект (стероидные Гормоны, гормоны щитовидной железы). 2) Мембранный механизм: действия гормона с поверхности клеточной мембраны после связывания со специфическим мембранным рецептором и запуска цепочки биохимических превращений в мембране и образование вторичных посредников (эффекты пептидных гормонов и катехоламинов); Известны четыре системы вторичных посредников: 1) аденилатциклаза — (цАМФ); 2) гуанилатциклаза — (цГМФ); 3) фосфолипаза С — (ИФз); 4) ионизированный кальций.
1) Система «аденилатциклаза – цАМФ» Мембранный фермент аденилатциклаза может находиться в двух формах — активированной и неактивированной. Активация аденилатциклазы происходит под влиянием гормон-рецепторного комплекса, образование которого приводит к связыванию (ГТФ) с (GS-белок), после чего GS-белок вызывает присоединение Mg к аденилатциклазе и ее активацию. Так действуют глюкагон, тиротропин, паратирин, вазопрессин (через V-2-рецепторы), гонадотропин и др. Ряд гормонов подавляет аденилатциклазу — соматостатин, ангиотензин- II и др. Гормон-рецепторные комплексы этих гормонов взаимодействуют с (GI-белок), который вызывает гидролиз ГТФ до ГДФ, подавление активности аденилатциклазы. Адреналин через бета-адренорецепторы активирует аденилатциклазу, а через альфа-1-адренорецепторы ее подавляет.
Под влиянием аденилатциклазы из АТФ синтезируется цАМФ, вызывающий активацию двух типов протеинкиназ в цитоплазме клетки, ведущих к фосфорилированию белков. Это меняет проницаемость мембран, активность и количество ферментов, т.е. вызывает типичные для гормона метаболические и, соответственно, функциональные сдвиги. В табл.3.3 приведены основные эффекты активации цАМФ-зависимых протеинкиназ. Секреторный, двигательный эффекты или изменение конфигурации клетки
Прекращение гормонального эффекта, реализуемого через систему аденилатциклаза-цАМФ, осуществляется с помощью специального фермента фосфодиэстеразы цАМФ, вызывающей гидролиз этого вторичного посредника с образованием аденозин-5-монофосфат – аденозин.
2) Система гуанилатциклаза-цГМФ. Активация мембранной гуанилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-рецепторного комплекса, а опосредованно через ионизированный кальций и оксидантные системы мембран. Типичная стимуляция активности гуанилатциклазы ацетилхолином также реализуется опосредованно через Са++. Через активацию гуанилатциклазы реализует эффект и натриуретический гормон предсердий — атриопептид.
Под влиянием гуанилатциклазы из ГТФ синтезируется цГМФ, активирующий цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые уменьшают скорость фосфорилирования легких цепей миозина в гладких мышцах стенок сосудов, приводя к их расслаблению. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ противоложны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокращения гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ. цГМФ играет роль в гиперполяризации рецепторов сетчатки глаза под влиянием фотонов света. Ферментативный гидролиз цГМФ с помощью специфической фосфодиэстеразы.
Системы «фосфолипаза С – ИТФ» и «Са – кальмодулин». Гормонрецепторный комплекс с участием регуляторного G-белка ведет к активации мембранного фермента фосфолипазы С, вызывающей гидролиз фосфолирирование мембраны с образованием двух вторичных посредников: инозитол-3-фосфата и диадилглицерола. И3Ф вызывает выход Са++ из клетки, кальций связывается со кальмодулином, что обеспечивает активацию ряда протеинкиназ и фосфорилирование внутриклеточных белков и ферментов.
В свою очередь диацилглицерол способствует резкому повышению сродства протеинкиназы С к ионизированному кальцию, последний без участия кальмодулина ее активирует, что также завершается процессами фосфорилирования других белков. Диацилглицерол одновременно может реализовывать и другой путь опосредования гормонального эффекта, так как он активирует фосфолипазу А-2. Под влиянием последней из мембранных фосфолипидов образуется арахидоноваякислота, являющаяся источником простагландинов и лейкотриенов.
