Молекулы - мишени иммунитета

1) РАМР (pathogen-associated molecular patterns) – образы патогенности,

или патогенассоциированные молекулярные паттерны. Это группы молекул,

как правило, отсутствующие в организме хозяина, но характерные для микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов, простейших), связанные с их патогенностью и заведомо опасные. Они не являются индивидуальными и однотипны для разных групп микроорганизмов;

2)антигены (АГ);

3)сигнальные молекулы и образцы опасности (DAMP– dandger associated molecular patterns) — это собственные молекулы, располагающиеся, как правило, на поверхности клеток организма, сигнализирующие об опасности эндогенного происхождения (трансформации и некротическом повреждении клеток, клеточном стрессе).

Всоответствии с наличием трех типов молекул-мишеней

иммунитета в организме имеется три типа распознающих рецепторов:

1)паттернраспознающие (представлены преимущественно на миелоидных

идругих клетках врожденного иммунитета);

2)антигенраспознающие (Т- и В-клеточные);

3)рецепторы, распознающие сигнальные молекулы и образцы опасности

(представлены в основном на нормальных киллерах).

Центральное место среди паттернраспознающих рецепторов отводится

Toll-подобным рецепторам (TLR). Это трансмембранные молекулы,

которыеимеют внеклеточный домен, распознающий, и цитоплазматический домен, ответственный за проведение сигнала внутрь клетки.

Виды иммунитета

Классификация видов иммунитета По этиологической направленности:

1) антиинфекционный (антибактериальный, антивирусный,

антитоксический, антигрибковый, антипаразитарный, анти-

гельминтный);

2)противоопухолевый;

3)трансплантационный;

4)прочие.

По локализации:

1)местный (слизистый, мукозальный) обеспечивающий защиту слизистых оболочек;

2)генерализованный, обеспечивающий защиту внутренней среды.

По происхождению:

1)врожденный – наследственно закрепленный, объектом распознавания являются РАМР и DAMP, формируется в онтогенезе постоянно, вне зависимости от «запроса»;

2)адаптивный — иммунитет к конкретным антигенам,

приобретаемый в течение всей индивидуальной жизни.

Существует также понятие «естественная, или видовая,

резистентность» - невосприимчивость к патогенам, основанная на врожденных свойствах организма, прямо не связанных с иммунологическими процессами (например, биохимические особенности хозяина и патогена,

делающие невозможным пребывание последнего в организме; отсутствие у патогена рецепторов для адгезии и внедрения в клетки, устойчивость хозяина к действию факторов патогенности данного вида микроорганизма и др.). В

этом случае понятия «естественный» и врожденный» иммунитет не идентичны, поскольку факторы врожденного иммунитета входят в естественный иммунитет лишь в качестве одной из составляющих.

Адаптивный иммунитет подразделяется (рис. 2):

1)по способу формирования на:

активный, формирующийся после рождения, в результате контакта с антигенами и сопровождающийся перестройкой компонентов иммунной системы организма и выработкой механизмов защиты;

пассивный, создаваемый при поступлении в организм готовых

гуморальных факторов с иммунологической активностью.

Так в ответ на локальное повреждение и проникновение микроорганизмов в ткани формируется реакция базового инфекционного воспаления - «первая линия» защиты. Она инициируется местными клетками

(тучными клетками, макрофагами) и направлена, в первую очередь, на привлечение в очаг из кровотока лейкоцитов. Время формирования реакции воспаления составляет в среднем 2-3 часа, а длительность защитного действия — до 96 ч. (время, необходимое для формирования факторов адаптивного иммунитета - «второй линии» защиты).

Клетки врожденного иммунитета миелоидного ряда

Моноциты и макрофаги образуют систему мононуклеарных фагоцитов. Моноциты - это циркулирующий в крови пул клеток, которые при миграции в ткани трансформируются в наиболее зрелые формы— тканевые макрофаги, а также в дендритные клетки.

Функции моноцитов/макрофагов:

1)распознавание практически всех видов паттернов;

2)фаго- и пиноцитоз клеток-мишеней и клеточных фрагментов с последующим внутриклеточным киллингом (цитолизом) - бакте-

рицидная активность;

3)представление антигенов Т-лимфоцитам;

4)секреция широкого спектра цитокинов (семейства интерлейкина

1и провоспалительных), гормонов, компонентов комплемента и др.

Являются самыми «мощными» клетками по способности

секретировать цитокины, необходимые для формирования иммунной защиты. Макрофаги имеют характерное бобовидное ядро. Выделяют 2

разновидности этих клеток — резидентные и воспалительные. Резидентные возникают в результате спонтанной («плановой») миграции моноцитов,

воспалительные — при их экстренной миграции в очаг воспаления.

Дендритные клетки (ДК) – это гетерогенная популяция клеток,

большинство из которых принадлежит к миелоидному ряду и незначительная

- к лимфоидному. Для них характерна отросчатая форма. ДК способны

развиваться из 6-7 различных гранулоцитарно-моноцитарных предшественников, а также из моноцитов крови. Миелоидные ДК из костного мозга выходят в кровоток, затем мигрируют преимущественно в барьерные ткани (кожу и слизистые оболочки), превращаясь в резидентные

(стационарные) формы. По эффективности презентации они на 2 порядка превосходят макрофаги и являются главными «профессиональными» антигенпредставляющими клетками (АПК).

Локализация миелоидных ДК: преимущественно в брыжеечных лимфатических узлах, лимфоузлах, дренирующих кожу, и селезенке.

Локализация лимфоидных ДК — тимус, селезенка, лимфоузлы, а также кровь для незрелых форм — так называемых плазмоцитоидные ДК, являющихся главными источниками интерферонов I типа (α, β).

Нейтрофилы (нейтрофильные сегментоядерные лейкоциты) —

мажорная (преобладающая) фракция лейкоцитов периферической крови,

удельный вес которой составляет 50-70%. Имеют 4 типа гранул. В условиях физиологической нормы после кратковременной (менее суток) циркуляции нейтрофилы покидают кровоток и мигрируют в ткани: печень, костный мозг,

легкие, селезенку. Через 3-5 суток пребывания в тканях они подвергаются спонтанному апоптозу во избежание нанесения ущерба окружающим клеткам за счет выброса содержимого их гранул; «останки» апоптотических нейтрофилов фагоцитируют резидентные макрофаги.

Основные функции нейтрофилов:

1)фагоцитоз клеток-мишеней с последующим внутриклеточным цитолизом (являются самыми «мощными» и «быстрыми» фагоцитами);

2)секреция ряда цитокинов.

Эозинофилы (эозинофильные сегментоядерные лейкоциты). Имеют гранулы с бактерицидными белками, цитокинами и др.

Роль эозинофилов в иммунной защите:

1) уничтожение многоклеточных паразитов (гельминтов и мелких эукариотов) в результате выброса содержимого гранул наружу

(дегрануляции); белки гранул перфорируют клеточные оболочки патогенов с последующим коллоидно-осмотическим лизисом и распадом клеток на фрагменты (внеклеточный цитолиз);

2)участие в противовирусной защите за счет наличия у ряда белков гранул активности фермента РНК-азы;

3)участие в формировании реакций аллергической гиперчувствительности через активацию тучных клеток и базофилов;

4)секреция широкого спектра цитокинов.

Тучные клетки (мастоциты) и базофилы представляют собой клетки,

содержащие в цитоплазме базофильные гранулы (гистамин, протеазы,

пероксидазу и др). Базофилы имеют очень короткую фазу циркуляции в кровеносном русле, быстро мигрируя в ткани. Мастоциты, в отличие от базофилов, являются тканевыми клетками и не циркулируют в крови.

Морфологическими отличиями базофилов от тучных клеток является наличие сегментированного ядра, округлая форма и меньший размер.

Основные функции в иммунной защите реализуются в процессе дегрануляции этих клеток и проявляются в участии в формировании:

1)воспаления;

2)реакций IgE-опосредованной аллергической гиперчувствительности;

3)иммунной защиты против многоклеточных паразитов.

Тучные клетки, находясь в тканях, реагируют на повреждение немедленно, базофилы же требуют определенного времени для эмиграции из кровотока, что исключает их участие в инициации и осуществлении ранних этапов реакций врожденного иммунитета.

Клетки врожденного иммунитета лимфоидного ряда

Естественные (нормальные) киллеры (NK) на определенном этапе созревания в костном мозге отделяются от Т-клеточной линии и мигрируют в периферические органы иммунной системы. Это большие гранулярные лимфоциты. Гранулы содержат три основных компонента:

1) перфорин, способный формировать поры в мембране клетки-

мишени;

2)гранзимы, проникающие через перфориновые поры и индуцирующие апоптоз клетки-мишени;

3)гранулолизин.

Основное отличие NK от других лимфоцитов - отсутствие антиген-

распознающих рецепторов и клональной структуры популяции.

Функции NK:

1) контактный цитолиз клеток-мишеней, несущих стрессорные молекулы (клетки собственного организма, несущие «сигнал опасности» -

трансформированные, инфицированные вирусами);

2) секреция ряда цитокинов, наиболее значимым из которых является ИФН-γ.

Механизмы врожденного иммунитета, реализуемые клетками

реализуются клетками врожденного иммунитета (табл.4):

1)внутриклеточный цитолиз - фагоцитоз, наиболее активно реализуемый нейтрофилами и моноцитами/макрофагами, в очень малой степени – эозинофилами, базофилами, тучными клетками;

2)внеклеточный цитолиз (преимущественно при дегрануляции эози-нофилов);

3)контактный цитолиз (преимущественно у нормальных киллеров). Основные маркеры NK - комбинация СD56 и СD16.

Таблица 4 Соответствие между типом клеток врожденного иммунитета и объектом,

который является для них мишенью для уничтожения

При контактном цитолизе клетки-мишени происходит:

1)адгезия NK-клеток на клетке-мишени с образованием зоны межклеточного контакта (иммунный синапс);

2)выброс содержимого гранул нормальных киллеров (перфоринов и гранзимов) в зону контакта;

3)встраивание перфорина в мембрану клетки-мишени с образованием

пор;

4)проникновение гранзимов через поры мембраны клетки-мишени и индукция ее апоптоза.

Фагоцитоз

Фагоцитоз - одни из вариантов эндоцитоза; представляет собой захват и поглощение специализированными клетками организма корпускулярных частиц размером не менее 0,5 мкм; после поглощения объект подвергается внутриклеточному киллингу и перевариванию.

Наиболее выражена фагоцитарная активность у «профессиональных» фагоцитов, для которых она является одной из основных:

1)нейтрофилов;

2)моноцитов/макрофагов.

Выделяют 8 стадий фагоцитоза:

1)хемотаксис (направленное движение фагоцитов к объекту под действием химических раздражителей - хемокиов);

2)адгезия (прилипание фагоцита к объекту, часто сопровождается опсонизацией);

3)активация мембраны (инвагинация участка мембраны, к

которому прикреплен объект, за счет сокращения нитей актина и формирование «фагоцитарной чаши»);

4)погружение;

5)образование фагосомы — вакуоли (полости внутри клеточной цитоплазмы, отделенной мембраной), в которую заключен объект;

6)образование фаголизосомы (слияние фагосомы с лизосомой);

7)киллинг и переваривание;

8)выброс продуктов деградации.

Опсонизация (в переводе с греч. - подготовка пищи) - это обволакивание частицы молекулами-опсонинами, которые облегчают ее распознавание и поглощение фагоцитами. Опсонины способны одной своей областью связаться с частицей, а другой - с соответствующими рецепторами на мембранах фагоцитов, образуя «мостик».

Типы опсонизации:

1)антителами класса G, специфическими к данному объекту;

2)С3в-компонентом комплемента;

3)сочетанный тип.

Взависимости от реализации бактерицидных свойств различают

фагоцитоз:

1)завершенный, заканчивающийся киллингом и цитолизом патогенов;

2)незавершенный, при котором не происходит разрушение патогена по ряду причин (табл.5)

Таблица 5

Основные причины незавершенного фагоцитоза

Защитная роль фагоцитоза

Первые клетки, с которыми взаимодействуют патогены, проникшие во внутреннюю среду организма — это фагоциты, прежде всего тканевые макрофаги. Именно в результате контакта с ними запускаются механизмы развития базовой реакции инфекционного воспаления.

Фагоцитоз является основным эффекторным механизмом врожденного иммунитета. Только фагоцитоз позволяет полностью разрушить и утилизировать объекты иммунной атаки. Он завершает любой другой тип лизиса клетки - внеклеточный или контактный цитолиз, а также коллоидно-

осмотический лизис.

Впроцессе фагоцитоза макрофаги активно секретируют про-

воспалительные цитокины, а дендритные клетки представляют продукты

деградации микроорганизмов T–лимфоцитам, обеспечивая запуск и

формирование адаптивного иммунитета.

Гуморальные факторы врожденного иммунитета

Система комплемента

Система комплемента была открыта раньше других гуморальных систем врожденного иммунитета Ж. Борде, обнаружившим термолабильные факторы, ответственные за иммунный гемолиз; сам термин «комплемент»

(от лат. сomplementare — дополнять) ввел П. Эрлих.

Система комплемента - группа термолабильных белков сыворотки крови и клеточных мембран, участвующих в реализации иммунного ответа. Каждый белок обозначается термином «компонент», или

«фактор», их более 20. Они обладают ферментативной активностью,

синтезируются преимущественно в гепатоцитах, незначительная часть — в

моноцитах/макрофагах, эндотелиальных клетках и клетках почечного

фрагменты «в» и «а», при этом из С4в и С2в формируется С3-конвертаза.

После расщепления С3 происходит образование С5-конвертазы.

В случае лектинового пути процесс «запускается» в результате образования комплекса между углеводными остатками на поверхности микроорганизмов и маннозосвязывающими лектинами сыворотки крови

(белками, подобными C1 классического пути), что приводит сразу к активации С4 и С2 и далее, как в классическом пути.

В альтернативном путине принимают участия первые компоненты комплемента — С1, С 4 и С2 и антитела, поэтому активация проходит быстрее. Он запускается гидролизом C3 прямо на поверхности микробной клетки (обычно на липополисахариде клеточной стенки Гр-бактерий). C3-

конвертаза представлена комплексом C3bBbP, фиксированном на ЛПС. Она образуется с участием белков системы комплемента В, D и Р (пропердина).

Терминальные стадии каскада начинаются с расщепления С5 под действием С5-конвертазы. Атака клеточной мембраны и лизис клетки-

мишени происходит в результате формирования литического

(мембраноатакующего) комплекса с С5 по С9, который встраивается и перфорирует мембрану клетки-мишени, приводя к коллоидно-

осмотическому лизису и некротической гибели клетки.

Основные биологические эффекты, развивающиеся при активации системы комплемента:

1)лизис клеток-мишеней;

2)опсонизация клеток-мишеней компонентом С3в с последующим усилением интенсивности их фагоцитоза;

3)участие в развитии реакций воспаления и гиперчувствительности за счет анафилактогенного действия компонентов С3а и С5а, в том числе хемотаксического и сосудорасширяющего.

Основными методами определения количества (титра) комплемента

иотдельных компонентов комплемента в сыворотках крови обследуемых являются: нефелометрический (автоматизированный) и гемолитический.

Состояние системы комплемента оценивают с целью:

выяснения связи дефицита его компонентов с определенными заболеваниями (хроническими инфекциями, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями, иммунодефицитами и др.);

выявления изменения его активности и причин при патологии;

индикации заболеваний, обусловленных иммунными комплексами.

Цитокины

Цитокины — это универсальная система низкомолекулярных белков организма, которые регулируют межклеточные взаимодействия и лишены специфичность в отношении антигенов. Они регулируют формирование воспаления и адаптивного иммунитета; гемопоэз; межсистемные взаимодействия.

Основными продуцентами цитокинов являются клетки кроветворной системы и 2 группы клеток иммунной системы:

миелоидного происхождения, отличающиеся наиболее быстрой сек-рецией

(моноциты/макрофаги, в меньшей степени нейтрофилы);

лимфоидного ряда (Т-хелперы).

Существует несколько классификаций цитокинов, в том числе структурно-функциональное разделение на семейства (табл. 7)

В 1979 г. на симпозиуме по лимфокинам в Интерлакене (Швейцария)

установили правила идентификации факторов этой группы, которым присвоили групповое название «интерлейкины», отражающее одно-временно их способность опосредовать взаимодействие между лейко-цитами и место проведения симпозиума. Все вновь открываемые ци-токины, за исключением хемокинов, стали получать обозначение «интерлейкин» (ИЛ) и порядковый номер. При этом оказалось, что ряд цитокинов были уже давно известны и получили другие названия, которые были за ними сохранены (интерфероны

— ИФН, факторы некроза опухолей — ФНО, колониестимулирующие факторы - КСФ).

В условиях физиологического «покоя» организма спектр и количество цитокинов в сыворотке крови достаточно скудны и недостаточны для проявления их биологических эффектов. При активации клеток иммунной системы различными агентами их уровень резко возрастает в очаге и одновременно происходит усиление экспрессии рецепторов к цитокинам на клетках-мишенях.

Цитокины функционируют по типу цитокиновой сети: 1) локальность и близкодействие (в отличие от гормонов);

2)избыточность (перекрывание и дублирование спектров действия разных цитокинов, что исключает губительные последствия отсутствия отдельного цитокина);

3)плейотропность (возможность действия на различные мишени) и

полифункциональность (способность вызывать различные эффекты);

4)взаимосвязь и взаимодействие цитокинов, которое может проявляться как в усилении (синергизме), так и ослаблении (антагонизме) выработки и активности других цитокинов;

5)индукция синтеза цитокинов и параллельно экспрессии рецепторов к ним на мембранах клеток-мишеней.

Цитокины являются ключевыми гуморальными факторами не только в

развитии, но и в подавлении воспаления и подразделяются на 2 группы.

1.Цитокины, участвующие в развитии воспаления:

провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-18) -

продуцируются непосредственно в очаге преимущественно моноцитами/макрофагами; они усиливают миграцию в очаг лейкоцитов из кровеносного русла, их киллерную и секреторную активности;

хемокины;

колониестимулирующие факторы (обеспечивают выживаемость и пролиферацию гемопоэтических клеток, клеток гранулоцитарно-

моноцитарной линий; продуцируются эндотелиальными клетками,

фибробластами и моноцитами/макрофагами);

2.Цитокины, сдерживающие воспалительную реакцию —

противовоспалительные цитокины (ИЛ-10, ИЛ-4, трансформирующий фактор роста β).

Интерфероны (были открыты и описаны как факторы,

опосредующие интерференцию вирусов — индуцируемую вирусами резистентность клеток хозяина к ним). Выделяют 12 видов ИФН,

обозначаемых буквами греческого алфавита, и 49 вариантов молекул интерферона. Они сгруппированы в 3 семейства.

ИФН семейства I типа (ИФН-α, β, δ, κ, τ, ω) продуцируются преимущественно плазмоцитоидными предшественниками дендритных клеток, также моноцитами/макрофагами; в меньшей степени — эпителиальными клетками, фибробластами, а при вирусной инфекции — всеми инфицированными ядросодержащими клетками. Оказывают прямое противовирусное действие за счет индукции деградации вирусной РНК,

подавления репликации вирусов, придания резистентности здоровым клеткам хозяина к инфицированию вирусом; усиливают защиту от внутриклеточных патогенов путем повышения фагоцитарной и микробицидной активности макрофагов, стимуляции выработки провоспалительных цитокинов и усиления дифференцировки Т-клеток по

Th1-пути; обладают противоопухолевым действием.

ИФН II типа (ИФН-γ) обладает мощной иммуномодулирующей и слабовыраженной противовирусной активностями. Занимает одну из ключевых позиций в регуляции адаптивного иммунитета, действует на стыке врожденных и адаптивных механизмов защиты (усиливает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов на антигенпредставляющих клетках, стимулирует процессинг и презентацию антигена, фагоцитарную и микробицидную активность макрофагов в отношении внутриклеточных паразитов и др.); образуется в основном лимфоидными клетками (NK, Т-хелперами 1 типа).

ИФН III типа (λ1, 2, 3 — ИЛ-29, ИЛ-28А и ИЛ-28В) сходны по клеткам-продуцентам, а также спектру биологической активности с ИФН I

типа; главное отличие от ИФН I состоит в локализации генов, кодирующих эти типы интерферонов.

БЛОК ИНФОРМАЦИИ

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ИММУНОЛОГИИ. ОСНОВНЫЕ РАЗДЕЛЫ

Иммуноло́гия — (от лат. immunis – свободный, защищенный от чего-либо + греч. λόγος - знание) – медицинская наука, изучающая строение и закономерности функционирования иммунной системы в норме и при патологии, а также заболевания, обусловленные нарушениями в иммунной системе, способы иммунодиагностики, иммунопрофилактики и иммунотерапии.

Периоды развития иммунологии

1. Выделение иммунологии из микробиологии в самостоятельную науку.

Рождение иммунологии как науки связано с именем Л.Пастера. В качестве точки отчета ее существования принимают 1880 г., когда были опубликованы результаты исследований Л.Пастера по созданию и успешному испытанию живой ослабленной вакцины против куриной холеры и тем самым заложен научно обоснованный принцип создания вакцинных препаратов для профилактики инфекционных заболеваний путем аттенуации («ослабления») диких штаммов микроорганизмов. Л.Пастер впервые придал конкретный смысл термину «иммунитет» (от лат. immunitas — в медицинском смысле свободный от болезни) - снижение вероятности развития инфекционного заболевания после повторного заражения.

Однако самую первую вакцину для массовой профилактики населения применил английский врач Эдвард Дженнер. Узнав о том, что доярки, ухаживавшие за больными коровьей оспой животными, практически не болеют натуральной оспой, потратил несколько лет на создание препарата, который бы эффективно и относительно безопасно защищал человека от этой особо опасной инфекции. Получив такой препарат из содержимого пустулы с руки женщины, заразившейся коровьей оспой, он привил им 8-летнего мальчика в 1796 году. Через 1,5 месяца мальчику ввели материал от больного натуральной оспой и он не заболел. С 1798 г. метод Дженнера стал массово использоваться в английской армии и на флоте, а затем - в Европе и США. Через 5 мес заражение повторили — мальчик вновь не заболел. Эксперимент повторили еще 23 раза.

Дженнер не был первым, кто использовал это знание на практике. Среди нескольких известных случаев, когда вариоляцию произвели не человеческой, а коровьей оспой, самым известным является эксперимент британского фермера Бенджамина Джести в 1774 году, когда он таким способом защитил от оспы свою жену и сыновей. Заслугой Дженнера явилось то, что он не только повторил эксперимент, но и рассказал об этом миру. Так В 1798 г. оспопрививание ввели в

английской армии и на флоте. К 1805 г. смертность от оспы в Англии снизилась в 3 раза. Так метод Дженнера вытеснил вариоляцию, распространенную в Европе и России на протяжении 18 века. Он стал успешно применяться по всей Европе, а к 1800 году - в США, где президент Томас Джефферсон тут же организовал национальную программу.

Впоследствие с помощью массовой вакцинопрофилактики натуральная оспа была ликвидирована (последний случай оспы выявили 26 октября 1977 г. у жителя Сомали).

Реальным же основоположником современной вакцинологии по праву считают Л. Пастера. Именно он почти 100 лет спустя после экспериментов Дженнера разработал принципы аттенуации (ослабления) инфекционности микроорганизмов и доказал возможность использования таких ослабленных возбудителей для создания защиты от различных инфекций у людей и домашних животных. В честь своего предшественника Э. Дженнера Л. Пастер назвал ослабленные в лаборатории микроорганизмы вакцинами (от лат. vacca — «корова», поскольку материалом для первых прививок против человеческой оспы служило содержимое оспенных пустул коров). Он создал 3 вакцины: одну для лечения бешенства у людей, укушенных инфицированными животными, две другие — для профилактики ветеринарных инфекций: куриной холеры и сибирской язвы. В 1884 году Л.С. Ценковский в России, используя принцип аттенуации Пастера, приготовил свои вакцины против сибирской язвы. Живые вакцины были получены против холеры людей (Хавкин В., в Индии, 1890-1896; Nikole, 1912). В 1886 г. в Одессе была открыта первая в

Российской империи и вторая в мире Пастеровская станция, где под руководством И.И. Мечникова и Н.Ф. Гамалеи организована вакцинация против бешенства. Почти одновременно с Одессой Пастеровские станции открылись в Петербурге, Москве и других городах.

В1921 году микробиолог Альбер Кальметт и ветеринар Камиль Герен разработали во Франции первую вакцину для человека на основе штамма ослабленной живой коровьей туберкулезной бациллы - БЦЖ (BCG - Bacille bilie' Calmette-Gue'rin), которая и по сей день является единственным препаратом для иммунопрофилактики туберкулеза. Многие страны, получившие от Кальметта и Герена штамм БЦЖ, подтвердили его эффективность и вскоре перешли к ограниченной, а затем и к массовой вакцинации против туберкулеза.

Возможность создания вакцин из инактивированных (убитых) бактерий показали Э. Салмон и Т. Смит. Так в конце 19 века - первой четверти 20-го века в связи с открытием большого количества возбудителей заболеваний наряду с живыми вакцинами стали активно изготовливливаться препараты из убитых бактерий. Были разработаны инактивированные вакцины против брюшного тифа, холеры и чумы.

У истоков современных технологий создания инактивированных вакцин стоял французский иммунолог Г. Рамон. В 1923 году он получил столбнячный анатоксин путем обработки столбнячного токсина формалином при +при 37 °С, который в результате такой обработки терял свою токсичность, но сохранял иммуногенность - способность вызывать у человека выработку специфических антител. Этот препарат стал применяться для профилактики столбняка. Рамон также сформулировал принцип усиления иммунного ответа на анатоксины с помощью вспомогательных веществ и назвал эти вещества адъювантами, показал возможность создания ассоциированных вакцин при сочетании нескольких инактивированных формалином препаратов, в частности, дифтерийно-столбнячной комбинации.

Советский ученый П.Ф. Здродовский впервые предложил применять для вакцинации очищенный препарат дифтерийного анатоксина, осажденный на адъюванте - гидрате окиси алюминия. Это позволило значительно повысить иммуногенные свойства анатоксина. Сейчас создание новых адъювантов рассматривают как важный элемент развития вакцинологии. П.Ф. Здродовским были разработаны и основы графика вакцинации против дифтерии с обязательной последующей ревакцинацией.

В1953 г. американский ученый Джонас Солк создал инакитивированную вакцину от полиомиелита. В широкомасштабных испытаниях в США, при которой добровольцам вводились три дозы вакцины, содержавшей инактивированные вирусы полиомиелита трех типов, она показала эффективность от 40 до 90% (в зависимости от формы заболевания). Однако позднее было зарегистрировано большое количество случаев поствакцинального полиомиелита в паралитической форме. Это, как выяснилось, было связано с несовершенной технологией изготовления и хранения препарата: в 33% приготовленных партиях вакцины был обнаружен жизнеспособный вирус. Дополнительная обработка сделала вакцину более безопасной, но менее эффективной.

Вэтот период появилась живая оральная полиовакцина доктора Сэбина (ОПВ), показавшая высокую эффективность, но при этом была крайне нестабильна: штаммы полиовируса, входившие

вее состав, обладали способностью реверсировать обратно в «дикий» генотип, поражающий нервную систему, а также мутировать в новые штаммы полиовируса.

Позже выяснилось, что культуры клеток, полученные из почек макак-резусов и использованные для производстве обеих полиомиелитных вакцин, содержали обезьяний вирус 40 (simian virus 40), или SV40, возможно, онкогенный. Кроме того, организм некоторых людей, привитых живыми вирусами Сэбина, не прекращал их выделение в окружающую среду через 2 месяца, как предполагалось, а выделял его годами.

Отечественную полиомиелитную вакцину создли П.Чумаков и А.Смородинцев на основе живого штамма А. Сэбина, переданного им во время поездки в США, и опробировали ее на себе и своих семьях. Массовая вакцинация позволила практически ликвидировать полиомиелит в СССР. В Японии, где эпидемия была сильной, матери устраивали демонстрации, чтобы правительство закупило вакцину в СССР. В 1960 г. в США, после такого успеха в Советском Союзе, тоже разрешили использовать живую вакцину. Многие страны стали закупать её в СССР. Через несколько лет эпидемия полиомиелита в мире сошла на нет.

Больших успехов в этот период добились и другие отечественные ученые, получившие живые вакцины: против чумы (Н.Н.Жуков-Вережников, М.П.Покровская и др.), бруцеллеза (П.Ф.Здродовский, П.А.Ворошилова, Х.С.Котлярова и др.), кори, эпидемического паротита

(А.А.Смородинцев, В.М.Жданов, П.Г.Сергиев и др.), гриппа (А.А.Смородинцев, В.М.Жданов, М.И.Соколов, В.Д.Соколов и др.) и против других заболеваний.

2. Развитие иммунологии до середины XX века.

Данный этап был связан как с успехами инфекционной иимунологии, в частности созданием большого колическтва вакцин, так и с описанием новых иммунологических феноменов. Впервые идея существования специализированной системы защиты от инфекций — иммунной системы — была предложена И.И.Мечниковым. Им создана фагоцитарная теория иммунитета, учитывающая участие исключительно клеток-фагоцитов в реализации защиты. Другое направление, объясняющее механизмы формирования иммунитета, представлял немецкий ученый П. Эрлих - создатель гуморальной теории. Он считал, что основным защитным механизмом от инфекции являются гуморальные факторы сыворотки крови — антитела. Противостояние этих направлений закончилось в 1908 г., когда и фагоцитарная, и гуморальная теории стали рассматриваться в иммунологии как два различных механизма единого процесса, а оба автора были удостоены Нобелевской премии.

Важное значение имели:

введение термина «антиген»(Л.Дейтч),

описание феномена анафилаксии Ш.Рише и П.Портье и зарождение аллергологии,

открытие системы комплемента Ж.Борде,

открытие групп крови и создание основ учения о неинфекционном иммунитете

К.Ландштейнером и др.

3. «Новая иммунология» 50-80-х годов XX века.

В отличие от 1-2-го периодов, основные успехи которых были связаны с инфекционной иммунологией, 3-й характеризовался доминированием неинфекционного клеточного направления, включающего:

изучение роли лимфоцитов, доказательство иммунологической природы отторжения аллотрансплантатов (П.Медовар, Ф.М..Бернет),

создание селекционно-клональной теории антителообразования, гибридомной технологии получения моноклональных антител (Ф.М.Бернет),

описание гетерогенности лимфоцитов — существование субпопуляций (Д.Миллер),

открытие и расшифровка процесса реаранжировки (перестройки) генов В-лимфоцитов, объясняющих многообразие специфичности антител,

установление механизмов распознавания антигенов Т-лимфоцитами (П.Доерти) и др.

4. Современный этап.

Отличительной особенностью современного этапа развития иммунологии является широкое использование молекулярно-биологических методов и технологий:

открытие генов главного комплекса гистосовместимости и молекул, кодируемых ими(Ж. Доссе и Д. Снелл),

развитие иммуноонкологии,

расшифровка тонких механизмов активации лимфоцитов и клеток врожденного иммунитета, их распределение и рециркуляция в организме и др.,

учение Ч.Джанеуея и его последователей о природе распознавания во врожденном иммунитете и иерархических взаимодействиях врожденного и адаптивного иммунитета — наиболее крупное теоретическое обобщение.

Вклад отечественных ученых в развитие иммунологии

Отечественные ученые внести существенный вклад в развитие иммунологии и, прежде всего, в становление ее как самостоятельной науки. Одним из основоположников иммунологии явился выдающийся русский ученый, лауреат Нобелевской премии И.И. Мечников. В лаборатории Л. Пастера работали многие русские ученые (А.М. Безредка, Н.Ф. Гамалея, Л.А. Тарасевич и др.).

Во второй половине XX века в СССР появилась плеяда крупных ученых - иммунологов, занявших ведущие позиции не только в нашей стране, но и в мире. Среди них Л.А. Зильбер – основоположник иммуноонкологии, П.Ф. Здродовский – иммунолог и микробиолог, известный

своими фундаментальными работами по физиологии иммунитета, М.П. Чумаков – иммунолог и вирусолог, автор многих противовирусных вакцин, А.А. Смородинцев – автор гриппозной, паротитной, коревой и полиомиелитной вакцин и др.

Значительный вклад в развитие отечественной иммунологии и аллергологии внес академик РАМН, заслуженный деятель науки РСФСР, профессор А.Д.Адо — создатель эксперементальной

иклинической аллергологии в России и странах СНГ, возглавлявший крупнейшую отечественную школу патофизиологов. По его инициативе и при участии в стране была разработана и создана система специализированной аллергологической помощи населению в виде сети аллергологических кабинетов и стационаров, научно обосновано и создано производство диагностических и лечебных аллергенов.

Становление классической иммунологии в нашей стране, признание ее как самостоятельной науки и врачебной дисциплины, непосредственно связано с именем академика Р.В. Петрова - выдающегося ученого, основателя Всесоюзного научного общества иммунологов и первой российской школы ученых-иммунологов, обладателя многих высоких государственных и научных наград. Р.В. Петровым совместно с сотрудниками впервые были выявлены гены иммунного ответа, контролирующие продукцию антител к микробным антигенам, доказана реализация генетического контроля иммунного ответа на уровне клеточных популяций, созданы на основе костномозговых миелопептидов лекарственные препараты (миелопид, бивален, серамил), опубликованы первые работы о влиянии синтетических полимерных соединений на функции иммунокомпетентных клеток. По инициативе и при активном участии Р.В. Петрова впервые в нашей стране, в Москве,были созданы кафедра иммунологии и Институт иммунологии.

Ученики и последователи Р.В. Петрова – Л.В. Ковальчук, А.А. Ярилин, А.В. Караулов, В.А.Черешнев, Р.М. Хаитов, Р.И. Сепиашвили, ,Т.А. Славянская и др. – широко известны своими достижениями в области иммунологии не только в России, но и за рубежом.

Л.В. Ковальчук – доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН. Именно он возглавил после академика Р.В. Петрова первую в СССР кафедру иммунологии. Научные интересы связаны с созданием новых экспериментальных моделей в иммунологии, изучением медиаторных

ирецепторных механизмов иммунорегуляции и разработки принципов иммунодиагностики и иммунокоррекции в эксперименте и клинике.

Видным российским иммунологом, одним из основоположников отечественной школы клинических иммунологов был профессор, академик РАЕН А.Н.Чередеев. Он разработал и внедрил в практику здравоохранения методологию двухуровнего исследования и патогенетического принципа оценки иммунной системы, обосновал существование апоптотических иммунодефицитов, внес значительный вклад в развитие иммунофармакологии. В 2002 г. создал иммунологический журнал «Russian J. of Immunology», издаваемый на английском языке. При непосредственном участии А.Н. Чередева организовано Российское научное общество иммунологов, первым президентом которого он являлся.

А.А. Ярилин – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН, ученый с широким мировым признанием, основным направлением деятельности которого стала клеточная иммунология, автор фундаментальных исследований молекулярных и клеточной аспектов

физиологии тимуса, активации и апоптоза Т-лимфоцитов, радиационной иммунологии. Он является автором наиболее полных учебников по иммунологии, детально и последовательно описывающих механизмы функционирования иммунной системы в норме и при патологии с учетом не только классических знаний, но и результатов новейших исследований и, что особенно важно, позволяющих сформировать целостное представление об этих процессах.

Р.М. Хаитов – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН, обнаружил и охарактеризовал новый класс иммунорегуляторных В-лимфоцитов — В супрессоров, создал оригинальные модельные системы для цитогенетического анализа взаимодействия центральных элементов иммунитета и кроветворения (лимфоцитов и стволовых клеток) и исследования клеточной экспрессии генов иммунного ответа, доказал генетический контроль процессов миграции стволовых клеток, а также Т- и В-лимфоцитов, создал новые эффективные иммуномодуляторы и наладил их биотехнологическое производство.

Р.И. Сепиашвили - доктор медицинских наук, профессор, академик Академии наук Грузии, Президент Союза аллергологов и иммунологов СНГ, Президент Всемирной организации по иммунопатологии, основатель и директор Института иммунофизиологии. Является одним из основоположников нового научного направления – иммунореабилитологии, в рамках которого

разработал и обосновал принципиально новый комплексный подход к лечению больных с нарушенной функцией иммунной системы в санаторно-курортных условиях. Заложил основу новому иммунофизиологическому направлению – нейроиммунологии.

А.В. Караулов - доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН, является руководителем научной школы по клинической иммунологии и онкоиммунологии. На основании его исследований обоснован новый метод иммунотерапии опухоли. В его лаборатории были изучены механизмы действия большинства иммуномодуляторов, ныне широко применяемых в клинике, охарактеризованы модели первичных иммунодефицитов (бестимусные мыши, животные гнотобионты), вторичных иммунодефицитов (бензольная и алкогольная интоксикации, радиационные поражения), а также созданы и внедрены в практическое здравоохранение системы диагностики и лечения первичных и вторичных иммунодефицитов у взрослых.

Т.А. Славянская – доктор медицинских наук, профессор чллен Совета директоров Всемирной организации по аллергии и «Интерасма. Ею разработан новый комплексный подход к лечению и иммунореабилитации больных с нарушенной функцией иммунной системы, имеющих склонность к хроническому, рецидивирующему. Она также является инициатором нового научного направления - иммунодерматологии.

Выдающимся специалистом в области экологической иммунологии, иммунофизиологии и иммунопатофизиологии стал академик РАМН В.А.Черешнев Им установлены закономерности нарушений иммунного гомеостаза и возникновения вторичных иммунодефицитов при воздействии на организм неблагоприятных факторов окружающей среды, разработаны схемы их иммунопрофилактики и коррекции с применением комплекса отечественных иммуномодуляторных и адаптогенных препаратов, а также обоснована общебиологическая концепция патогенеза ряда соматических болезней млекопитающих, возникновение которых связано с нарушением экологически зависимой цепи «макроорганизм—бактерии, вирусы».

Разделы иммунологии

I. Общая иммунология - изучает клеточные и молекулярные основы иммунных реакций, их регуляцию, генетический контроль, а также роль иммунных механизмов в процессах индивидуального развития.

II. Частная иммунология - носит прикладной характер и подразделяется на клиническую, молекулярную, трансплантационную, инфекционную иммунологию, а также иммунохимию, иммуноморфологию, нейроиммунологию, иммунологию эмбриогенеза и ряд других направлений.

Структура и функции иммунной системы

Компоненты иммунной системы

Формирование иммунитета — это функция специализированной системы организма, называемой иммунной.

Иммунная система представляет собой совокупность органов, тканей и клеток, а также гуморальных факторов с иммунологической активностью,

необходимых для поддержания клеточного гомеостаза организма (рис.6).

нормальные антитела

Рис. 6. Компоненты иммунной системы

СD-антигены

На мембранах лейкоцитов и других клеток имеются различные молекулы-маркеры (от англ. mark - метка), в той или иной степени специфичные для определенной популяции и субпопуляции клеток.

В настоящее время для обозначения маркеров клеток используется номенклатура CD-антигенов - дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека, или кластеров дифференцировки (CD - англ. Cluster of differentiation). Насчитывается более 320 антигенов и их подтипов, которые обозначаются как CD с добавлением арабской цифры. Сам по себе какой-

либо один СD-антиген, как правило, не является уникальной меткой; в

целом же фенотип клетки отражает сочетание нескольких СD-антигенов.

Центральные органы иммунной системы

Красный костный мозг

На территории красного костного мозга большинства

млекопитающих протекают следующие основные процессы:

1)образование предшественников клеток иммунной системы из стволовых кроветворных клеток;

субпопуляции В-лимфоцитов). с формированием антигенраспознающего

репертуара В-лимфоцитов;

3)селекция В2-лимфоцитов и элиминация аутоспецифических клонов;

4)миелопоэз (созревание клеток миелоидного ряда — сегментоядерных лейкоцитов, дендритных клеток, предшественников моноцитов).

Лимфопоэз – это созревание (дифференцировка) лимфоцитов без контакта с антигеном, в результате которого они приобретают характерные мембранные маркеры (антигены и рецепторы на поверхности), а также морфологические и функциональные свойства.

В костном мозге представлены и зрелые клетки иммунной системы,

которые возвращаются сюда через кровоток после пребывания в периферических органах (Т- и В-лимфоциты, в том числе В-лимфоциты памяти, 40-45% всех плазматических клеток-антителопродуцентов,

мигрирующих в костный мозг из лимфоузлов и селезенки еще на стадии плазмобластов и способных здесь сохранять жизнеспособность десятки лет).

Тимус

Основная масса предшественников Т-лимфоцитов (тимусзависимых)

для прохождения лимфопоэза постоянно мигрирует через кровоток из костного мозга в тимус и лишь незначительная часть - в нелимфоидные органы (кожу, слизистую оболочку кишечника и др.).

Тимус представляет собой лимфоидно-эпителиальный орган,

достигающий максимального развития (по абсолютному весу) к 12-14 годам жизни и в дальнейшем подвергающийся инволюции - обратному развитию,

при котором ежегодно утрачивается до 3% тимической ткани, замещаемой на жировую или соединительную.

На территории тимуса происходит:

1)селезенка, под контролем которой находятся гематогенные пути распространения чужеродных антигенов;

2)лимфоузлы, контролирующие определенные области организма, от которых к ним поступает лимфа.

II. Неинкапсулированные:

1)MALT (Mucosal-associated lymphoid tissue) - лимфоидная ткань слизистых оболочек, контактирующих с внешней средой (желудочно-

кишечного, респираторного, урогенитального трактов, малые протоки экзокринных желез): пейеровы бляшки, миндалины, аппендикс;

2)диффузная лимфоидная ткань кожи;

3)диффузная лимфоидная ткань нелимфоидных органов (печени, легких и др.).

Особое место занимает печень. В ней присутствуют субпопуляции лимфоцитов и других клеток иммунной системы, «обслуживающие» в качестве лимфоидного барьера кровь воротной вены,

несущей все всасываемые в кишечнике вещества (в том числе клетки Купфера - макрофаги печени). Она является мощным органом лимфопоэза в эмбриональном периоде.

Функциональное назначение периферических органов иммунной системы - развитие иммуногенеза (формирование иммунного ответа на конкретный антиген):

1)после доставки антигенов из барьерных тканей по лимфогенным (в

лимфоузлы) или гематогенным (в селезенку) путям происходит самый первый контакт наивных Т- и В-лимфоцитов с антигеном, который заканчивается формированием всех форм первичного иммунного ответа;

2)развитие вторичного иммунного ответа (после повторных контактов с антигеном) в неинкапсулированных скоплениях лимфоидной ткани

(пейеровых бляшках, миндалинах) и диффузной лимфоидной ткани слизистых оболочек, кожи, нелимфоидных органов.

Способность лимфоцитов находить «свое место» в организме называют хомингом (англ. homing - возврат).

Иммунокомпетентные клетки

Т-лимфоциты (тимусзависимые)

Т-лимфоциты представляют разновидность лимфоцитов,

основные этапы развития которых проходят в тимусе. Все зрелые Т-

лимфоциты имеют на мембране рецепторы для распознавания антигена - Т-

клеточный рецептор (TCR) и общий маркер — CD3, у 80% клеток есть костимулирующая молекула CD28. На каждом лимфоците располагаются

TCR одной специфичности, способные распознать только один конкретный антиген.

Популяция Т-лимфоцитов гетерогенна и подразделяются на

субпопуляции - разновидности клеток одной популяции, имеющие устойчивые различия по функциям и маркерам.

В зависимости от структуры TCR наивные Т-лимфоциты подразделяются на 2 варианта:

1.αβТ-клетки (TCR образован цепями α и β) - «классические» Т-

клетки;

2.γδТ-клетки (TCR образован цепями γ и δ)

TCR образован двумя полипептидными цепями и имеет 3 участка:

внеклеточный домен — антигенраспознающая часть, состоящая из димера αβ

или γδ, а также трансмембранный и цитоплазматический участки.

αβТ-лимфоциты - это «мажорная» группа Т-лимфоцитов,

долгоживущие, активно рециркулируют через кровоток. Относительное содержание в крови составляет 65-75%. Основное место локализации - в

тимусзависимых зонах лимфоидных органов, а также в барьерных тканях

(слизистых оболочках, коже). В свою очередь они подразделяются на несколько субпопуляций, 3 из которых являются основными:

1) СD4+ Т-хелперы (Тh) - помимо СD3 имеют субпопуляционный маркер СD4, направляют развитие иммунного ответа или по ан-

тителозависимому, или Т-клеточному типам; в процессе развития иммунного ответа после контакта с антигеном из наивных (нулевых)

хелперов возникают индуцированные (адаптивные) разновидности — Тh1 типа, 2, 17 и др.(табл.8);

2)СD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) - осуществляют киллинг клеток-мишеней путем контактного цитолиза;

3)естественные регуляторные Т-клетки (Трег) — имеют сочетание маркеров СD4, СD25 и СD125; предотвращают реакции других Т-клеток на аутоантигены и развитие аутоиммунных процессов,

аллергии, ограничивают иммунный ответ в отношении симбионтов,

антигенов пищи, ограничивают иммунный ответ к чужеродным антигенам на заключительных этапах.

Особую группу Т-клеток составляют Т-лимфоциты памяти,

формирующиеся из Тh2 и СD8+ цитотоксических лимфоцитов.