1. Пути обезвреживания аммиака:

• Образование амидов. Глутамин и аспарагин - нетоксические вещества. Их называют транспортной формой аммиака в организме. Они не проникают через мембраны и в почках распадаются до аминокислот и аммиака.

• Восстановительное аминирование альфа – кетоглутаровой кислоты (в мозге под действием глутаматдегидрогеназы):

кетоглутарат +NH3 + НАДН= глутамат + НАД+

• Образование солей аммония. Аммиак в почках образуется главным образом из глутамина при действии глутаминазы (глутаминаза активируется в почках при ацидозе) и глутаматдегидрогена, образующийся при этом альфа-кетоглутарат используется как источник энергии. Аммиак в почках акцептирует протон кислоты, образуя аммонийную соль.

Этот процесс:

- обеспечивает сбережение организмом ионов Na+ и K+, которые в отсутствие ионов аммония выводились бы с анионами кислот;

- поддерживает кислотно-щелочной баланс в норме.

• Синтез мочевины - основной путь обезвреживания аммиака. Из NH3+CO2 образуется карбамоилфосфат, который включается в орнитиновый цикл (синтез мочевины).

• Из мышц, клеток кишечника и некоторых других тканей избыток азота выводится в кровь виде аланина. Аланин поступает в печень, где подвергается непрямому дезаминированию. Выделившийся аммиак обезвреживается в процессе синтеза мочевины, а пируват включается в глюконеогенез или общий путь катаболизма.

Глюкозо-аланиновый цикл

В мышцах основным акцептором лишнего аминного азота является пируват. При катаболизме белков в мышцах происходят реакции трансаминирования аминокислот, образуется глутамат, который далее передает аминоазот на пируват и образуется аланин. Из мышц с кровью аланин переносится в печень, где в обратной реакции передает свою аминогруппу на глутамат. Образующийся пируват используется как субстрат в реакциях синтеза глюкозы (глюконеогенез), а глутаминовая кислота дезаминируется и аммиак используется в синтезе мочевины.

Транспортные формы аммиака поступают в печень, почки и кишечник.

В печени:

1. Аспарагин и глутамин дезаминируются

2. образующийся аммиак используется для синтеза мочевины,

3. аланин вступает в реакции трансаминирования с α-кетоглутаратом,

4. глутамат подвергается окислительному дезаминированию.

В кишечнике - часть глутамина дезаминируется глутаминазой. После этого образованный аммиак выделяется в просвет кишечника или через кровь воротной вены уходит в печень, а глутамат вступает в трансаминирование с пируватом, в результате чего аминоазот переходит на аланин и поступает в печень.

В почках идет образование аммонийных солей с использованием глутамата, глутамина и аспарагина.

Глутамат и глутамин являются основными транспортными системами азота. Забирая азот из тканей, они доставляют его в печень, где вовлекают его в дальнейшие биохимические реакции. И всё замечательно, этот механизм действует во всех клетках, защищая нас от действия аммиака.

2. Все факторы свёртывания крови (кроме фосфолипидов и Ca2+) - являются белками. Они относятся к классу гликопротеидов (ф I, II, VIII, IX. X, XI, XII, XIII), реже – липопротеидов (фIII, VII).

Большинство белковых факторов крови синтезируется в печёночных клетках (ф I, II, V, VII, IX. XIV, XV, X, XIII). XIII фактор может синтезироваться и в селезёнке, почках, лейкоцитах, клетках РЭС.

Витамин К является антигеморрагическим (способствует остановке кровотечения) фактором.

Принимает участие в посттрансляционном созревании факторов II, VII, IX и Х свёртывающей системы крови (а также в созревании витамин К- зависимых антикоагулянтов — протеинов С и S);

Участвует в карбоксилировании этих факторов (в постсинаптической модификации) для улучшения связывания с ионами кальция;

Наличие дополнительной карбоксильной группы в остатках глутаминовой кислоты придает этим белкам способность при посредстве ионов кальция связываться на фосфолипидной поверхности и участвовать в реакциях гемокоагуляции.

Кальций – нормализует процессы свертывания крови, принимает участие в сокращении гладких и скелетных мышц, а также выводит соли радионуклидов и тяжелых металлов.

Внешний путь свертывания

После повреждения сосуда тканевой фактор (TF), находящийся на клетках, связывает и активирует фактор VII. Образованный комплекс напрямую активирует фактор Х. Далее ф.Ха при участии кофактора Va в присутствии ионов Са2+ формирует комплекс Xa-Va-Ca2+ – протромбиназу, превращающую протромбин в тромбин.

Внутренний путь свертывания

Внутренний путь свертывания развертывается на фосфолипидной поверхности тромбоцитов или иных клеток, где в первую очередь происходит сборка комплекса, состоящего из факторов XII, XI, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена (ВМК).

1. Активация фактора XII.

Связывание фактора XII с тромбопластином (тканевым фактором) изменяет его конформацию, и он приобретает небольшую активность. Это позволяет фактору XIIа начать превращение прекалликреина в калликреин. Затем, в результате действия калликреина накапливается фактор XIIa, и активация калликреина усиливается. Т.о. фактор XIIа и калликреин взаимно активируют друг друга.

Также фактор XII может активироваться фактором VIIa.

2. Активация фактора XI.

Фактор XIIa активирует фактор XI.

3. Активация фактора IX.

Фактор XIa в присутствии ионов Са2+ локализует на мембране и активирует фактор IX. Фактор IX может также активироваться фактором VIIa.

Далее фактор IXa связывается со своим кофактором VIIIа и образует комплекс IXa-VIIIa-Са2+, называемый теназа или теназный комплекс.

4. Активация фактора X.

Теназа (комплекс IXa-VIIIa-Са2+) активирует фактор X.

Активированный фактор Ха при помощи своего кофактора Va в присутствии ионов Са2+ на фосфолипидной мембране формирует комплекс Xa-Va-Ca2+ – протромбиназу.

5. Активация фактора II (тромбина).

Протромбиназа атакует протромбин и последовательно расщепляет две связи в его молекуле, отделяя N-концевой фрагмент, с формированием активного тромбина.

6. Тромбин

· превращает фибриноген в фибрин-мономер,

· по мере своего образования через обратные положительные связи активирует факторы V, VIII, XI, что поддерживает активность ферментативного каскада.

3. Клеточные рецепторы - химические белковые структуры, принимающие и передающие сигнал.

Клеточные рецепторы классифицируются по их местонахождению на 2 группы:

1. Рецепторы плазматической мембраны

2. Внутриклеточные рецепторы

Рецепторы плазматической мембраны можно разделить на 5 семейств:

— рецепторы, связанные с каналами, взаимодействуют с нейромедиатором, который временно открывает или закрывает воротный механизм, в результате чего начинается или блокируется транспорт ионов через канал

— каталитические рецепторы включают внеклеточную часть (собственно рецептор, который воспринимает сигнал) и цитоплазматическую часть, которая работает как протеинкиназа. Информация сигнальной молекулы приводит к началу каскада биохимических изменений в клетке, что приводит к определенному физиологическому ответу.

— рецепторы, связанные с G-белками — это трансмембранные белки, связанные с ионным каналом или ферментом.

Через такие рецепторы реализуются эффекты 80 % нейромедиаторов, пептидных гормонов;

— иммуноглобулиновые рецепторы — обеспечивают распознавание всего чужеродного и иммунный ответ организма.

— интегрины —трансмембранные белки, которые служат рецепторами для внеклеточных фибриллярных макромолекул (фибронектина и ламинина).

Внутриклеточные рецепторы являются белками, регулирующими генную активность клетки.

Задача.

Туристы, заблудились в тайге и голодали в течение 1 недели. Ни у одного из них не развилась гипогликемическая кома. Они благополучно добрались до населённого пункта, где и были обследованы. Концентрация глюкозы у всех оказалась на нижней границе нормы. Какие процессы поддерживают концентрацию глюкозы при длительном голодании? Какие гормоны обеспечивают стимуляцию этих метаболических путей?

Ответ: Распад гликогена, глюконеогенез. Глюкагон, кортизол, адреналин.

Билет 3

1. Липопротеины очень низкой и низкой плотности: формирование, функции и метаболизм.

2. Функции лектиновых рецепторов и механизмы адгезии микроорганизмов.

1. ЛПОНП (на их долю приходится только 15% ОХС и практически все ТГ) — главная транспортная форма эндогенных ТГ триглицеридов . Они доставляются к функционирующим клеткам, в жировые депо. Крупные ЛП (ЛПОНП и ХМ) имеют настолько большие размеры, что не могут проникать в стенку артерии и не являются атерогенными, но их избыток способен вызвать развитие острого панкреатита. Половина выделяемых ЛПОНП обратно захватывается печенью, а другая часть (после гидролиза ТГ под действием липопротеидлипазы) превращается в ЛП промежуточной плотности. Последние после снижения в них концентрации ТГ уплотняются и превращаются в атерогенные ЛПНП (конечный продукт этого метаболического каскада). Они — главный переносчик ХС холестерина от места синтеза к органам-потребителям. В лизосомах ЛПНП распадаются и свободный ХС выходит в цитоплазму.

Более 2/3 ЛПНП попадает внутрь клетки при помощи «узнающих их» клеточных рецепторов, остальная часть — нерецепторным путем. Количество поверхностных рецепторов-«челноков», связывающих ЛПНП, меняется в зависимости от концентрации последних в крови, содержания в них ХС и потребностей клетки в ХС. Так, если в гепатоцитах (или других тканях организма) повышается потребность в ХС, то в клетках компенсаторно возрастает активность рецепторов к ЛПНП. Через них увеличивается утилизация ХС (в первую очередь, из ЛПНП), что приводит к уменьшению содержания ХСЛПНП и снижению транспорта ХС в стенку артерии (и интенсивности формирования атеросклеротических бляшек).

----Когда же ткани не нуждаются в дополнительных количествах ХС, то концентрация ЛПНП растет и активность рецепторов к ЛПНП снижается. Все это повышает вероятность переноса в артериальную стенку ЛПНП, где они легко модифицируются (окисление, гликация и др.), оставаясь в ней и оказывая проатерогенный эффект.

Так, ЛПНП благоприятствуют коагуляции (усиливая выделения тканевого фактора — тромбопластина), дисфункции эндотелия и развитию в нем воспалительной реакции. Мелкие и плотные ЛПНП легко проникают в стенку артерии и задерживаются в ней, в последующем окисляясь свободными радикалами. Контактируя с макрофагами, ЛПНП дают толчок к развитию атеросклероза (и ИБС в последующем).

2. Лектины — гликопротеины, способные избирательно и обратимо связываться с углеводами. Подобные углевод-белковые взаимодействия составляют основу многих физиологических процессов, протекающих в организме. С их помощью происходит адгезия отдельных клеток и микроорганизмов к тканям, они участвуют в неспецифическом иммунном ответе на различные патогены, а также обеспечивают межклеточные контакты посредством хеморецепторного «узнавания» клетками друг друга.

Белковые структуры, ответственные за связывание микроорганизма с клеткой, расположены на его поверхности и называются адгезинами.

Предполагается, что лектины кишечной группы микроорганизмов взаимодействуют с гликокаликсом щёточной каймы энтероцитов кишечника и вызывают его повреждение. Это приводит к нарушению функции всасывания слизистой кишечника, повышает ее проницаемость для бактериальных токсинов. Они же усиливают катаболизм белков в тканях и приводят к нарушении азотистого баланса. Лектины устойчивы к протеолизу в желудочно-кишечном тракте.

Задача.

При наследственной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах они склонны к преждевременному разрушению. Как связаны между собой эти явления?

Ответ: Фермент глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа – участник пентозо-фосфатного пути катаболизма глюкозы. В ходе катализируемой данным ферментом реакции образуется НАДФН+Н+, необходимый для функционирования антиоксидантных систем.

Билет 4

1. Механизмы регуляции активности ферментов. Примеры.

2. Особенности метаболизма углеводов и энергетического обмена в нервной ткани.

3. Механизмы действия наркотических веществ. Роль дофаминовой системы.

1. 

2. Энергетический обмен в нервной ткани. В ткани головного мозга увеличено клеточное дыхание (преобладают аэробные процессы). Мозг потребляет большее количество кислорода, чем постоянно работающее сердце. Глюкоза — основной источник энергии, так как через ГЭБ в нервные клетки поступает только глюкоза, которая, расщепляясь в аэробном гликолизе, образует ПВК, превращающуюся с помощью пируватдегидрогеназного комплекса в ацетил-КоА, который вступает в ЦТК, давая восстановленные эквиваленты для окислительного фосфорилирования, приводящего к образованию АТФ. В отличие от других тканей организма человека ВЖК не проникают через ГЭБ и не могут быть использованы в качестве энергетического материала. В пируватдегидрогеназный и акетоглутаратдегидрогеназный комплексы входит витамин В в виде тиаминпирофосфата, поэтому недостаток витамина В в первую очередь сказывается на функции нервной системы, в клетках которой будет нарушено образование АТФ. Это приводит к возникновению полиневритов. При голодании, сахарном диабете нервная ткань использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.

Углеводный обмен. Исходным субстратом для окисления является глюкоза. Гипогликемия приводит к судорогам и, возможно, к смерти. 85% глюкозы окисляется аэробно до углекислого газа и воды, 15% - анаэробно до лактата. Гликогена содержится немного – 0,1%, распад гликогена идет 2 путями:

- фосфорилический (с участием фосфорилазы);

- гидролитический - g-амилаза отщепляет остатки глюкозы.

Нарушения обмена углеводов ведут к нарушению функций головного мозга. При авитаминозе В1 нарушается превращение ПВК, следовательно, развиваются полиневриты. Угнетение окисления углеводов ведет к развитию торможения в нервной системе. Во сне потребление глюкозы снижается, а при возбуждении увеличивается.

3. Дофамин – гормон и нейромедиатор. Создаёт сильное ощущение предвкушения от получения результата или нежелания его получения. Формирует чувство любви, в том числе материнской.

Многие наркотики увеличивают выработку и высвобождение дофамина в мозге в 5—10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количество рецепторов в «системе поощрения». Это один из факторов, побуждающих человека, принимающего наркотики, увеличивать дозу для получения прежнего эффекта.

Задача.

Результаты анализа крови: рН – 7,33; [β-гидроксибутират] –

↑; рСО2 – ↓; [глю] – ↑. Какой тип нарушения КОС наблюдается у

обследуемого больного и каковы возможные причины развития

данного состояния?

Ответ: Декомпенсированный метаболический ацидоз вследствие накопления кетоновых тел (β-гидроксибутират), вызванный сахарным диабетом (I типа).

Билет 5

1. Схема катаболизма основных питательных веществ. Понятие о специфических и общем путях катаболизма.

2. Стадии свободно-радикального окисления липидов.

3. Роль нейраминидазы и гемаглютининов в вирусной репликации.

К общим путям катаболизма относятся:

1. Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты.

2. Цикл трикарбоновых кислот (ЦТК).

3. Цепь переноса электронов (ЦПЭ) и окислительное фосфорилирование.

Основные специфические пути катаболизма:

1. Для моносахаридов – гликолиз, конечным метаболитом которого является пировиноградная кислота, которая далее подвергается окислительному декарбоксилированию и превращается в активную форму уксусной кислоты – ацетил-КоА;

2. Для жирных кислот – β-окисление, конечным продуктом которого является ацетил-КоА

3. Для глицерина – расщепление до пирувата, который далее превращается в ацетил-КоА;

4. Для аминокислот – дезаминирование и расщепление безазотистых молекул до ди- и трехуглеродных карбоновых кислот и их производных.

Большинство этих метаболитов превращается в ацетил-КоА.

Таким образом, в результате специфических путей катаболизма продукты переваривания пищевых веществ (моносахариды, жирные кислоты, глицерин и аминокислоты) превращаются всего в два соединения: ПВК и ацетил-КоА, которые затем направляются в общий путь катаболизма.

Этапы:

I этап катаболизма – гидролитический. Под воздействием гидролаз в пищеварительном тракте белки, жиры, углеводы распадаются на соответствующие мономеры.

II этап – специфические пути катаболизма. Мономеры основных пищевых веществ при участии ферментов, специфичных для каждого метаболита, превращаются в основном в два метаболита - пировиноградную кислоту (ПВК) и ацетил-KоА (макроэргический продукт конденсации КоА с уксусной кислотой). Реакции специфических путей катаболизма протекают внутри клеток, высвобождается 1/3 энергии питательных веществ.

III этап - общий путь катаболизма. После образования ПВК дальнейший путь распада веществ до СО2 и Н2О происходит одинаково в общем пути катаболизма. Он включает два процесса: 1) окислительное декарбоксилирование ПВК; 2) цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), цитратный цикл).

В общем пути катаболизма образуются первичные доноры водорода для цепи переноса электронов (дыхательной цепи). Реакции общего пути катаболизма происходят в матриксе митохондрий, и восстановленные коферменты передают водород непосредственно на компоненты дыхательной цепи, расположенные во внутренней мембране митохондрий, где образуется АТФ. На этом этапе высвобождается 2/3 энергии питательных веществ.