49. Регуляция клеточного цикла: значение протоонкогенов и антионкогенов, факторов роста, кейлонов.

Регуляция жизненного цикла может осуществляться внутриклеточными факторами и внеклеточно. Остановимся на внеклеточной регуляции. Общий контроль активности деления клеток обеспечивают факторы различной природы, к которым относятся протоонкогены, антионкогены, факторы роста, кейлоны. Протоонкогены - группа генов-активаторов, контролирующих нормальное клеточное деление и дифференцировку. Продукты этих генов -особые белки воздействуют на разные механизмы регуляции деления клетки: на уровне активирующего сигнала, его рецептора в мембране, второго посредника или транскрипции. К настоящему времени известно более 50 протоонкогенов. Инактивация функции антионкогенов и развитие опухолей. Потеря функции гена р53 (в результате мутации) приводит к утрате контроля над клеточным циклом: клетки-мутанты продолжают активно пролиферировать, несмотря на повреждения ДНК. Выявлена четкая связь между утратой функции гена р53 и развитием более 50 видов злокачественных опухолей у человека. Так, изменения гена р53 обнаружены в 55-70% случаев рака легкого, в 25-30% - рака молочной железы. Опухоли с потерей функции гена р53 характеризуются наиболее злокачественным течением. В некоторых видах опухолей (в 60% меланом и лейкозов, в 80% глиом) обнаруживаются изменения гена р16; описаны опухоли, связанные с дефектами гена р15. Клетки рака шейки матки часто содержат инактивированные гены RB и р53. Мутация гена RB обнаруживается при ретинобластоме, опухолях костей, мочевого пузыря, легкого и молочной железы. Делеция гена DCC характерна для опухолей толстой и прямой кишки, АРС - для аденоматозного полипоза толстой кишки. Факторы роста являются важными стимуляторами клеточного деления. Они представляют собой белки, усиливающие митотическую активность в определенных тканях (тканях-мишенях). Их действие опосредуется специфическими рецепторами на плазмолемме клеток. К ним относятся фактор роста нервов (ФРН), эпидермалъный фактор роста (ЭФР), тромбоцитарный фактор роста (ТРФР), инсулиноподобные факторы роста (ИФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), колониестимулирующие факторы (КСФ) - стимуляторы отдельных этапов гематопоэза, интерлейкины (ИЛ) -1, -2 и -3. Список факторов роста постоянно расширяется. Высказывается предположение, что большинство типов клеток реагирует не на один специфический фактор роста, а на их комбинации. Некоторые факторы роста циркулируют в крови, но большинство действует в тканях локально (паракринно). Факторы, подавляющие клеточное деление - кейлоны представляют собой класс гормоноподобных регуляторов. Они являются полипептидами или гликопротеинами и обладают тканевой и клеточной специфичностью. Кейлоны образуются всеми зрелыми дифференцированными клетками и локально воздействуют на незрелые клетки этой же ткани, способные к делению. Они обеспечивают поддержание численности клеточной популяции. Уменьшение численности популяции клеток (например, потеря клеток эпидермиса при ранении или лейкоцитов при кровотечении) вызывает снижение ингибирующего воздействия кейлонов и подъем митотической активности в соответствующей ткани. Кейлоны участвуют в регуляции роста тканей, заживления ран, иммунных реакций и других процессах.