ПВБ Пропедевтика внутренних болезней / Учебно-методическое пособие. ХОБЛ. БА

БА – хроническое заболевание дыхательных путей. В воcпалительном пpоцеccе учаcтвуют эозинофилы, тучные клетки, лимфоциты, макpофаги,

нейтpофилы, эпителиальные клетки; на поздниx cтадияx воcпаления пpоиcxодят большие изменения в cтpуктуpе легкиx, для котоpыx xаpактеpна потеpя эпителиального покpова, фибpоз базальной мембpаны, выpаженный ангиогенез, гипеpтpофия cеpозныx и бокаловидныx клеток. Эти воcпалитель-

ные изменения опиcываютcя теpмином "pемоудилинг".

Патофизиологичеcкую xаpактеpиcтику БА cвязывают с наличием ги-

пеppеактивноcти дыxательныx путей (один из фенотипичеcкиx пpизнаков болезни), о котоpой cудят по pезультатам дневной и вечеpней пикфло-

уметpии. Еcли pазница в показателях, характеризующих бронхиальную про-

ходимость, cоcтавляет более 20%, то эти изменения называют гипеppеактив-

ноcтью и они более xаpактеpны для заболевания – БА, чем для ХОБЛ. Этот теcт также иcпользуют для монитоpиpования и оценки эффективноcти пpоводимой антиаcтматичеcкой теpапии.

Атопичеcкая (экзогенная) фоpма БА отноcитcя к чиcлу аллеpгичеcкиx

заболеваний, фенотипичеcким пpизнаком котоpыx являетcя увеличение им-

муноглобулина класcа "Е".

Т.о., следующие положения являются ключевыми в определении БА:

1.БА – хроническое персистирующее заболевание дыхательных путей.

2.Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, об-

струкции и появлению респираторных симптомов.

3.Обструкция дыхательных путей бывает четырех форм:

–острая бронхоконстрикция в результате спазма гладких мышц,

–подострая – вследствие отека слизистой дыхательных путей,

–склеротическая – склероз стенки бронха при длительном и тяже-

лом течении заболевания

4.Атопия, генетическая предрасположенность к продукции иммуногло-

булинов класса Е.

30

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ БА

Общее число больных БА в мире превышает 150 млн. В России, согласно данным эпиде-

миологических исследований, ею страдают около 7 млн. человек (9 % детей и 5 % взрос-

лых), из них около 1 млн. – тяжелыми формами. Однако истинная распространенность бронхиальной астмы может быть в несколько раз выше, поскольку официально она реги-

стрируется лишь у одного из 4 – 5 больных. БА наиболее распространенное заболевание детского возраста, частота которого в развитых странах составляет 4 – 12 %. Чаще болеют мальчики, чем девочки, однако с наступлением пубертатного периода частота заболевания становится одинаковой у обоих полов. БА чаще наблюдают у городских жителей, чем у сельских. Заболевание тяжелее протекает у людей с низким социальным статусом. В про-

ведённом экспертами ВОЗ исследовании (The Global Burden of Asthma) пока-

зано существенное нарастание распространенности и экономического ущер-

ба, связанного с этим заболеванием во многих регионах мира (Африка, Азия,

Латинская Америка), прежде всего, в странах с низким социальным уровнем и плохими экологическими характеристиками. При этом отмечается высокий уровень запоздалой диагностики заболевания, увеличение частоты госпита-

лизаций по поводу обострений (особенно у детей), а также летальности. Еже-

годно около 250000 летальных исходов связано с БА. Причем, летальность значительно выше в странах с низким социальным уровнем, где имеют место несвоевременная диагностика заболевания и неадекватная лечебная тактика в стабильном периоде.

ФАКТОРЫ РИСКА БА

Точное установление причины предрасположенности к развитию вос-

паления дыхательных путей у больных БА на современном этапе возможно не всегда; тем не менее, круг факторов риска этого заболевания очерчен до-

статочно полно.

Факторы риска БА можно разделить на обуславливающие ее развитие и/или провоцирующие обострения. Выделяют так называемые факторы мак-

роорганизма (внутренние факторы):

31

1.Генетические факторы:

1.1.гены, предрасполагающие к атопии;

1.2.гены, предрасполагающие к бронхиальной гиперреактивности;

1.3.ожирение;

1.4.пол (мужской в детском возрасте, женский – у взрослых);

2.Факторы окружающей среды (внешние факторы):

2.1.аллергены: помещений (домашние клещи),

2.2.шерсть домашних животных (собак, кошек, мышей),

2.3.аллергены тараканов,

2.4.грибы (плесневые, дрожжевые);

2.5.наружные аллергены (пыльца, грибы – плесневые дрожжевые);

2.6.инфекции (преимущественно вирусные);

2.7.профессиональные сенсибилизаторы;

2.8.курение (активное и пассивное);

2.9.загрязнение воздуха внутри и снаружи помещений;

2.10.особенности питания.

Классификация астмы по этиологическому принципу предусматривает градацию причинных факторов как "индукторов" (вызывающих воспаление и связанное с ним сужение дыхательных путей) и "триггеров" (приводящих к развитию бронхоконстрикции).

В настоящее время наиболее мощным из установленных факторов рис-

ка является атопия — наследственная семейная предрасположенность к ал-

лергическим реакциям за счет наличия определенных HLA-антигенов, явля-

ющихся интегральными маркерами особого реагирования органов дыхания на воздействие окружающей среды (включая инфекционные факторы).

К факторам риска, приводящим к развитию БА, относятся бытовые ал-

лергены (клещи домашней пыли, аллергены животных, тараканов), внешние аллергены (пыльца и плесневые грибы). Воздействие пассивного курения,

особенно на детей, является мощным фактором риска. Химические или воз-

32

душные профессиональные поллютанты также могут сенсибилизировать ды-

хательные пути, приводя к возникновению БА.

Развитию заболевания могут способствовать респираторные вирусные инфекции, небольшой рост и низкая масса тела ребенка при рождении и пи-

щевые стереотипы. Считается, что инфекция (бактерии, вирусы) оказывает сенсибилизирующее воздействие – как продуктами жизнедеятельности мик-

роорганизмов, так и антигенным материалом, образующимся при инфекци-

онном воспалении в тканях бронхов. Под влиянием инфекционных факторов резко снижается порог чувствительности органов дыхания к аллергенам не-

инфекционного происхождения.

Факторы риска (домашний клещ, пыльца, плесневые грибы, шерсть домашних животных, воздушные ирританты, табачный дым, респираторные инфекции) могут вызывать обострения БА и выступать в роли "триггеров" –

факторов, поддерживающих обострение БА. К "триггерам" относятся также дым от открытого огня или печи, интенсивная физическая нагрузка, чрезмер-

ные эмоциональные "всплески", холодный воздух или изменения погодных условий, пищевые добавки, ацетилсалициловая кислота. Больные БА могут реагировать на один или несколько "триггеров": у каждого индивидуума на конкретном этапе жизни "триггерами" могут являться разные факторы.

Идентификация "триггеров" у каждого больного БА с их последующей эли-

минацией (если это возможно) позволяет снизить риск раздражения дыха-

тельных путей. Подобный результат достигается также использованием средств противовоспалительного ряда. Таким образом, большинство обострений (или приступов) БА можно предупредить, исключая "триггеры",

а также благодаря приему противовоспалительных препаратов.

ИММУНОПАТОГЕНЕЗ БА

Цепь событий, следующая за воздействием этиологического агента – фактора риска у наследственно предрасположенного к БА человека, такова.

После сенсибилизации организма аллергеном у больного с генетической предрасположенностью в результате несовершенства контроля Т-

33

лимфоцитов за синтезом реагинов возрастает концентрация IgE с фиксацией антител этого класса на рецепторах мембран тучных клеток.

Последнее после контакта с "триггером" ведет к экзоцитозу гистамина,

медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРСА), хемотаксического фактора эозинофилов и т.д. Итогом каскада последовательных иммунологи-

ческих реакций (1 типа - анафилактический, атопический, реагиновый, ги-

перчувствительность немедленного типа - ГНТ) является приступ удушья вследствие бронхоспазма, гиперсекреции слизи и воспалительного отека сли-

зистой бронхов.

Таким образом, при БА аллергическая реакция и воспаление в бронхах неразрывно взаимосвязаны (иммунопатологический "вариант воспаления").

В патогенезе БА важную роль играют и другие типы иммунопатологи-

ческих реакций: тип 3 – иммунокомплексный (феномен Артюса), при кото-

ром главным фактором, вызывающим бронхоспазм, являются лизосомальные ферменты; тип 4–клеточный (гиперчувствительность замедленного типа – ГЗТ).

На определенных этапах течения БА, наряду с иммунопатологически-

ми механизмами, определенное значение могут приобретать вторичные нарушения, среди которых важное место занимают нервно – рефлекторные реакции.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БА

Несмотря на разнообразие клинических проявлений БА и особенностей патофизиологических механизмов, хроническое воспаление дыхательных пу-

тей является фундаментальной характеристикой заболевания. При этом вос-

палительный процесс в дыхательных путях персистирует даже в ситуациях,

когда симптомы заболевания эпизодические, а связь между тяжестью астмы и интенсивностью воспаления далеко не всегда отчетливая. Воспалительные процессы наблюдаются во всех отделах респираторного тракта, включая верхние дыхательные пути, нос, но более выражены в бронхах среднего ка-

либра.

34

Выделяют следующие причины обструктивных расстройств вентиля-

ции при бронхиальной астме:

1.Спазм бронхов небольшого диаметра и бронхиол.

2.Отек слизистой оболочки дыхательных путей.

3.Рост секреции клетками слизистой оболочки.

4.Эозинофильная и лимфоцитарная инфильтрация бронхиальной стенки.

5.Повреждения и десквамация эпителия дыхательных путей.

У больных БА выявляют гиперреактивность дыхательных путей, то есть усиленную способность бронхов небольшого диаметра и бронхиол отвечать констрикцией и спазмом на действия различных стимулов. Гиперреактивность находится в прямой связи с выраженностью воспаления бронхиальной стенки. Причины гиперреактивности остаются не вполне ясными. Гиперреактивность может быть связана с повреждениями эпителия (Таблица № 9). В результате повреждений и десквамации эпителия снижается секреция эпителиального релаксирующего фактора и простагландина Е2, ослабляющих действие медиаторов бронхоконстрикции. Нейтральные эндопептидазы, метаболизирующие медиаторы бронхоконстрикции (субстанцию Р и др.), также образуются и высвобождаются эпителиоцитами. Повреждение эпителия снижает секрецию нейтральных эндопептидаз, и приводит к росту концентрации бронхоконстрикторов в бронхиальной стенке.

Таблица №9 Место структурных клеток дыхательных путей в патогенезе БА

Свою роль в развитии гиперреактивности может играть утолщение сте-

нок бронхов вследствие отека и клеточной пролиферации, связанных с хро-

ническим воспалением (Таблица №10). Если раньше гиперреактивность счи-

тали основной составляющей патогенеза обструктивных расстройств венти-

ляции при БА, то теперь ясно, что астма — это, прежде всего, хронический

эозинофильный десквамативный бронхит. При астме любой степени тяжести

всегда есть инфильтрация дыхательных путей эозинофилами, нейтрофилами

и тучными клетками, которая развивается параллельно с повреждениями и

десквамацией эпителия. Тучные клетки играют особую роль в индукции

бронхоконстрикции при анафилаксии.

Содержание зозинофилов в крови и интенсивность секреции находятся в

прямой связи с выраженностью гиперреактнвности. Многие из медиаторов

воспаления, которые при астме содержит секрет дыхательных путей, своими

действиями вызывают бронхоконстрикцию, усиливают секрецию, а также

повышают проницаемость стенок микрососудов дыхательных путей. В ре-

зультате роста проницаемости возникает отек подслизистого слоя. Отек уве-

личивает сопротивление дыхательных путей, являясь фактором гиперреак-

тивности.

36

Таблица №10 Функциональная характеристика воспалительных клеток

Тучные клетки -высвобождают бронхоконстрикторные медиаторы (гистамин, цистеинил-лейкотриены, простагландин D2); -активируются аллергенами посредством высокочувствительных IgE рецепторов, а также осмотическими стимулами; -увеличенное количество тучных клеток в гладкой му-

скулатуре дыхательных путей обусловлено гиперчувствительным ответом дыхательных путей.

Эозинофилы -освобождают белки, повреждающие эпителиальные клетки дыхательных путей; могут играть роль в освобождении факторов роста и ре-

моделирования дыхательных путей.

Т-лимфоциты -высвобождают специфические цитокины, включающие интерлейкин-4 (ИЛ-4), ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13, которые обуславливают эозинофильное воспаление и продукцию IgE В-лимфоцитами.

Дендритные -захватывают аллергены на поверхности дыхательных клетки путей и мигрируют в региональные лимфатические пути,

где они взаимодействуют с регуляторными Т-клетками и в конечном итоге стимулируют продукцию Th-2 клеток.

Макрофаги -могут активироваться аллергенами через низкочувствительные IgE рецепторы;

-высвобождают воспалительные медиаторы и цитокины, усиливающие воспалительный ответ.

Нейтрофилы -увеличено количество в дыхательных путях и мокроте больных с тяжелой БА и курящих астматиков.

-их патофизиологическая роль окончательно не установлена, а увеличенное количество, возможно, обусловлено глюкокортикоидной терапией.

Воспалительные медиаторы образуются и высвобождаются вследствие

реакций повышенной чувствительности в легких (Таблица №11). К ним от-

носят гистамин, а также продукты метаболизма арахидоновой кислоты, лей-

котриены и тромбоксан. Цистеиниловые лейкотриены LTC4 и LTD4 — это

наиболее сильные эндогенные бронхоконстрикторы. Фактор активации

тромбоцитов как бронхоконстриктор не играет важной роли в патогенезе

астмы. Активация Т—клеток в ходе реакции повышенной чувствительности

первого типа — это ключевой момент патогенеза воспаления, которое лежит

в основе БА. Эффекты про—аллергических цитокинов Т—клеток CD4T

37

(хелперов) своими действиями вызывают воспаление бронхиальной стенки как основной типический патологический процесс при бронхиальной астме.

Свою роль в патогенезе БА как хемоаттрактант эозинофилов играет ннтерлейкин—5. Аналогичными свойствами обладает гранулоцитарно— макрофагальный колониестимулирующий фактор. Не исключено, что холинергическая бронхоконстрикция играет свою роль в патогенезе астмы. Более значимую роль в патогенезе астмы играют аксон—рефлексы с участием окончаний сенсорных нервов (быстро адаптирующиеся рецепторы, С-

волокна). В ответ на действие внешней среды (резкое изменение температуры, силы ветра и др.) и примесей в воздухе, окончания сенсорных нервов сенситизируются и начинают высвобождать нейропептиды: субстанцию Р, нейрокинин А, а также пептид, связанный с геном кальцитонина. Эффекты нейропептндов повышают проницаемость стенок микрососудов, усиливают секрецию клетками эпителия и вызывают бронхоконстрикцию и бронходилатацию.

Таблица №11 Ключевые медиаторы в патогенезе БА

Таким образом, при БА наблюдается воспаление, характерное для аллер-

гических заболеваний, с наличием активированных тучных клеток, увели-

ченным количеством активированных эозинофилов, повышенным количе-

ством неизмененных естественных Т-киллеров и Th-2 лимфоцитов, которые продуцируют медиаторы, обусловливающие развитие клинических проявле-

ний заболевания. Структурные клетки дыхательных путей также продуциру-

ют воспалительные медиаторы, что способствует персистенции воспаления.

Финальным этапом описанных патофизиологических процессов является констрикция дыхательных путей, что ведет к клиническим проявлениям и физиологическим изменениям при астме. К патоморфологическим изменени-

ям, обнаруживаемых у пациентов относят:

субэпителиальный фиброз вследствие депозиции коллагеновых фибрилл и протеогликанов под базальной мембраной;

увеличение толщины гладких мышц дыхательных путей за счет их гипертрофии;

пролиферацию кровеносных сосудов в стенке дыхательных путей под влиянием сосудистого эндотелиального фактора роста;

гиперсекрецию слизи в результате увеличения числа бокаловид-

ных клеток в эпителии дыхательных путей и увеличением размера подслизистых желез.

ДИАГНОСТИКА БА

Одним из ключевых аспектов рекомендаций GINA 2014 является под-

черкивание роли строгой верификации диагноза БА до назначения медика-

ментозной терапии.

39