БИОХИМИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ И КОСТНОЙ ТКАНИ

Рис. 29. Упрощенная схема костного ремодулирования

Ремоделирование кости начинается с активации покровных клеток покоящейся зоны при помощи специфических ФР ( морфо генетический белок кости, ИФР и др.) и цитокинов.

На костном матриксе происходит разрушение протективного слоя, к оголенной поверхности мигрируют предшественники остеокластов, сливаются в - многоядерную структуру зрелый остеокласт, который деминерализует костный матрикс (резорбция, катализируемая при помощи ферментов карбоангидразы и кислой фосфатазы) с образованием резорбционных лакун, после чего уступает место макрофагам.

Макрофаги завершают разрушение органической матрицы межклеточного вещества кости и подготавливают поверхность к адгезии остеобластов (реверсия). Резорбция происходит локально и осуществляется в остеокластах.

Пусковые факторы резорбции:

1.Снижение оксигенации кости

2.Усиление анаэробного гликолиза, увеличение содержания лактата и

Н+,

3.Активация карбангидразы, увеличение НСО3- ,

4.Активация цитратсинтазы, увеличение содержания цитрата.

Впоследующем наступает реверсионная фаза, когда возникшие лакуны заполняются предшественниками, дифференцирующимися в остеобласты ("клетки-строители"). Начинается синтез костных протеинов, формирование органического матрикса кости, после чего минерализация, в соответствии с новыми условиями статической и динамической нагрузки на кость, завершает цикл ремоделирования.

Рис.30. Основные стадии костного ремодулирования

Остеобласты остаются внутри костного матрикса, превращаясь в остеоциты. Остеобласты, оставшиеся на поверхности вновь сформированной кости, дифференцируются в покровные клетки.

Такие циклы возникают примерно 1 раз в 2-3 года в каждой единице костного ремоделирования (остеоне) и длятся соответственно около 100 и

200дней.

Врезультате возникает местный ацидоз, что приводит к освобождению из лизосом коллагеназы и специфических протеаз. Они расщепляют коллагеновую матрицу, а благодаря ацидозу происходит растворение кристаллов апатитов, в результате чего кальций транспортируется цитратом в кровь. Минеральные вещества поступают в кровь, а затем в остеобласты. Резорбция сменяется минерализацией. Перестройка идет всю жизнь. Ежегодно обновляется 2-4% скелета.

Регуляция метаболизма костной ткани

Факторы, оказывающие влияние на метаболизм костной ткани: гормоны, Ферменты, витамины.

Известно, что минеральные компоненты костной ткани находятся практически в состоянии химического равновесия с ионами кальция и фосфата сыворотки крови. Поступление, депонирование и выделение кальция и фосфата регулируются весьма сложной системой, в которой среди других факторов важная роль принадлежит паратгормону (гормон околощитовидных желез) и кальцитонину (гормон щитовидной железы). При уменьшении концентрации ионов Са2+ в сыворотке крови возрастает секреция паратгормона).

Непосредственно под влиянием этого гормона в костной ткани активируются клеточные системы, участвующие в резорбции кости (увеличение числа остеокластов и их метаболической активности), т.е. остеокласты способствуют повышенному растворению содержащихся в костях минеральных соединений.

Заметим, что паратгормон увеличивает также реабсорбцию ионов Са2+ в почечных канальцах. Суммарный эффект проявляется в повышении уровня кальция в сыворотке крови.

Рис. 31. Влияние паратгормона на активность остеобластов и остеокластов

В свою очередь при увеличении содержания ионов Са2+ в сыворотке крови секретируется гормон кальцитонин, действие которого состоит в снижении концентрации ионов Са2+ за счет отложения его в костной ткани.

Иными словами, кальцитонин повышает минерализацию кости и уменьшает число остеокластов в зоне действия, т.е. угнетает процесс костной резорбции. Все это увеличивает скорость формирования кости. Кальцитонин действует непосредственно на остеокласты, которые имеют к нему рецепторы.

Формирование матрикса кости регулируется биомеханическими, гормональными и другими факторами. Остеобласты, которые являются клетками-мишенями для паратгормона, реагируют на повышение содержания этого гормона в крови снижением синтеза коллагена, а также повышением активности коллагеназ.

Рис. 32. Влияние кальцитонина на активность остеокластов

Кальцитриол, как и паратгормон, вызывает резорбцию кости опосредованно через остеобласты, так как остеокласты не имеют к нему рецепторов. Главным регулятором синтеза и секреции этих гормонов является внеклеточный кальций. Если уменьшается его концентрация во внеклеточной жидкости, это приводит к увеличению секреции кальцитонина и уменьшению секреции паратгормона и наоборот. На выработку паратгормона также влияют катехоламины, которые усиливают его секрецию.

Рис. 33. Влияние кальцитриола на активность остеобластов и остеокластов

Простагландины (А, В, E1, Е2 и F) и некоторые цитокины

(эпидермальный фактор роста, фактор некроза опухолей, ИЛ-1) стимулируют резобцию кости и перестройку костной ткани, воздействуя на остеобласты, которые выделяют фактор, активирующий остеокласты.

Инсулин - стимулирует синтез компонентов костного матрикса за счет влияния на дифференциацию остеобластов и за счет увеличения количества коллаген продуцирующих клеток. Стимулирует синтез хряща, увеличивает продукцию ИПФР-1 печенью, необходим для нормальной костной минерализации.

Гормон роста (СТГ - соматотропный гормон) - полипептид, вырабатываемый передней долей гипофиза.Играет важнейшую роль в нормальном развитии и скелетном росте у детей и, в меньшем случае, - взрослых. Оказывает прямое стимулирующее влияние на хондроциты и остеобласты посредством регуляции синтеза ИПФР-1 и продуцирования в костной ткани таких местных факторов, как трансформирующий ростовой фактор Р, костный морфогенетический белок и другие. Стимулирующий эффект СТГ на пролиферацию хондроцитов внутри ростовой пластинки лежит в основе лечения низкорослости у детей с дефицитом СТГ.

Механизм действия СТГ на кость у взрослых до конца не ясен. Предполагается, что его эффекты достигаются путем увеличения доступности минералов и влиянием на пролиферацию остеобластов. В подтверждение первого вероятного механизма было доказано, что СТГ, действуя через ИПФР-1, активирует 1-альфа-гидроксилазу почек, увеличивая превращение транспортной формы витамина D в его активный метаболит - кальцитриол. В результате увеличивается абсорбция кальция и фосфатов в кишечнике. Кроме того, СТГ увеличивает реабсорбцию фосфатов в почках.

Глюкокортикоиды - гормоны коры надпочечников Cпособны как стимулировать (низкие концентрации, короткий период воздействия), так и ингибировать (высокие концентрации, длительное воздействие) резорбцию костной ткани и деградацию коллагена в зависимости от концентрации в крови. Ингибируют синтез ИПФР-1 костными клетками.Тормозят пролиферацию остеобластов, подавляя в них синтез ДНК, РНК и белков, тормозят всасывание кальция в кишечнике, увеличивают синтез и секрецию паратгормона.

Тироксин - гормон щитовидной железы Оказывает прямое воздействие на образование хряща во взаимодействии с ИПФР-1. Предполагают, что тиреоидные гормоны оказывают как прямой, так и опосредованный эффект на активацию костного обмена. Они стимулируют костную резорбцию, что имеет последствия в клинике. У пациентов с гипертиреозом часто выявляют гиперкальциемию, а у женщин в менопаузе, принимающих тиреоидные гормоны, быстро развивается остеопения.

Рис.34. Влияние глюкокортикоидов на костную ткань.

Эстрогены - женские половые гормоны Участвуют в созревании костей скелета, формировании диморфизма скелета, наборе пика костной массы, предотвращении потерь костной массы, поддержании минерального гомеостаза и костного баланса у взрослых в течение репродуктивного периода. Предотвращают резорбцию костной ткани путем подавления активности остеокластов в стадии ранней дифференцировки, интерлейкинов -1, -6, фактора некроза опухоли.

Известно, что в менопаузе у женщин постепенно развивается остеопороз и что предотвратить его можно заместительной терапией

пролиферацию остеобластов и выработку ими щелочной фосфотазы, усиливают синтез коллагена III типа, продукцию СТГ и ИПФР-1, тем самым оказывая дополнительное влияние на величину костной массы. Влияние на кость опосредовано ростовыми факторами.

Прогестагены - женские половые гормоны. Оказывают прямое и опосредованное (блокада рецепторов к глюкокортикоидам и снижение их ингибирующего эффекта на кость) защитное влияние на кость. In vitro показано, что прогестерон стимулирует пролиферацию остеобластов, повышая выделение ИПФР-2.

Рис. 35. Влияние эстрогенов на ремодулирование костной ткани

В регуляции содержания ионов Са2+ важная роль принадлежит витамину D, который участвует в биосинтезе Са2+-связывающих белков. Эти белки необходимы для всасывания ионов Са2+ в кишечнике, реабсорбции их в почках и мобилизации кальция из костей. Поступление в организм оптимальных количеств витамина D является необходимым условием для нормального течения процессов кальцификации костной ткани. При недостаточности витамина D эти процессы нарушаются. Прием в течение длительного времени избыточных количеств витамина D приводит к деминерализации костей.

На развитие кости влияет также витамин А. Прекращение роста костей является ранним проявлением недостаточности витамина А. Считают, что данный факт обусловлен нарушением синтеза хондроитинсульфата. Показано также, что при введении животным высоких доз витамина А, превышающих физиологическую потребность и вызывающих развитие гипервитаминоза А, наблюдается резорбция кости, что может приводить к переломам.

Для нормального развития костной ткани необходим витамин С. Действие витамина С не метаболизм костной ткани обусловлено прежде всего влиянием на процессе биосинтеза коллагена. Аскорбиновая кислота необходима для осуществления реакции гидроксилирования пролина и лизина. При недостаточности витамина С остеобласты не синтезируют «нормальный» коллаген, что приводит к нарушениям процессов обызвествления костной ткани. Недостаток витамина С вызывает также изменения в синтезе гликозаминогликанов: содержание гиалуроновой

кислоты в костной ткани увеличивается в несколько раз, тогда как биосинтез хондроитин-сульфатов замедляется.

Ростовые факторы и цитокины Инсулиноподобные факторы роста - ИПФР-1 и ИПФР-2, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста Р, тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста, интерлейкины -1, -6, -8, -11, фактор некроза опухоли – ФНО.

Большинство из них циркулирует в кровотоке. Оказывают влияние на дифференциацию остеобластов и резорбцию костной ткани. Основные цитокины, участвующие в процессе ремоделирования костной ткани и играющие роль в развитии остеопороза - интерлейкины (ИЛ), ГМКГ, ФНО. В развитии остеокластов принимают участие ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11, ФНО, которые, в свою очередь, играют значительную роль в регуляции местных и системных воспалительных реакций. Существенное значение в развитии остеопороза придают ИЛ-6, который стимулирует ранние этапы гемопоэза и остеокластогенеза.

Биохимические маркеры заболеваний костной ткани

Биохимические маркёры дают информацию о патогенезе заболеваний скелета и о фазах ремоделирования костной ткани. Различают биохимические маркёры формирования и резорбции кости, характеризующие функции остеобластов и остеокластов.

Прогностическая значимость определения маркёров метаболизма костной ткани:

• проведённый скрининг с использованием данных маркёров позволяет определить пациентов с высоким риском развития остеопороза;

•высокие уровни маркёров резорбции костей могут быть связаны с• увеличением риска переломов; повышение уровня маркёров метаболизма костной ткани у пациентов с остеопорозом более чем в 3 раза по сравнению с показателями нормы предполагает иную костную патологию, включая злокачественную;

•маркёры резорбции могут быть использованы в качестве дополнительных критериев при решении вопроса о назначении специальной терапии при лечении костной патологии.

Маркёры резорбции кости.

Во время обновления костной ткани коллаген I типа, который составляет более 90% органического матрикса кости и синтезируется непосредственно в костях, деградирует, а небольшие пептидные фрагменты

попадают в кровь или выделяются почками. Продукции деградации коллагена можно определять как в моче, так и в сыворотке крови. Эти маркёры можно использовать при терапии препаратами, снижающими резорбцию костей, у пациентов с болезнями, связанными с нарушениями метаболизма костной ткани. В качестве критериев резорбции костной

ткани выступают продукты деградации коллагена I типа: N- и С-

пептиды и кислая фосфатаза. При первичном остеопорозе и болезни Педжета происходит отчетливое повышение С-концевого пептида коллагена I типа и количество этого маркёра увеличивается в сыворотке крови в 2 раза.

Распад коллагена - единственный источник свободного гидроксипролина в организме. Преобладающая часть гидроксипролинакатаболизируется, а часть выделяется с мочой, главным образом, в составе небольших пептидов (ди- и трипептидов). Поэтому

содержание гидроксипролина в крови и моче отражает баланс скорости катаболизма коллагена. У взрослого человека в сутки экскретируется 15-50 мг гидроксипролина, в молодом возрасте до 200 мг, а при некоторых болезнях, связанных с поражением коллагена, количество в крови и выделяемого с мочой гидроксипролина увеличивается.

Остекласты секретируют кислую фосфатазу. При возрастании активности остеокластов происходит увеличение содержания кислой фосфатазы и она попадает в повышенном количестве в кровоток. В плазме крови активность этого фермента возрастает при болезни Педжета, онкологических заболеваниях с метастазами в кость. Определение активности этого фермента особенно полезно при мониторинге лечения остеопороза и онкологических заболеваний, сопровождающихся поражением костной ткани.

Маркёры формирования кости.

Формирование костной ткани оценивают по количеству

остеокальцина, костного изофермента щелочной фосфатазы и остеопротегерина. Измерение количества сывороточного остеокальцина позволяет определять риск развития остеопороза у женщин, проводить мониторинг костного метаболизма во время менопаузы и гормональной заместительной терапии. Рахит у детей раннего возраста сопровождается снижением в крови содержания остеокальцина и степень снижения его концентрации зависит от выраженности рахитического процесса. У больных с гиперкортицизмом и пациентов, получающих преднизолон, значительно снижено содержание остеокальцина в крови, что отражает подавление процессов костеобразования.