БИОХИМИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ И КОСТНОЙ ТКАНИ

Факторы роста (ФР)

Биологически активные соединения, стимулирующие или ингибирующие деление и дифференцировку различных клеток и являющиеся основными переносчиками митогенного сигнала клетки. В отличие от гормонов ФР, как правило, продуцируются неспецифическими клетками, находящимися во многих тканях.

Система ФР включает: 1) полипептидные ростовые факторы; 2) специфические клеточные рецепторы; 3) связывающие белки, регулирующие количество ФР, действующие на клетки-мишени.

ФР могут оказывать действие различными путями:

1)аутокринным - путем воздействия на клетки, являющиеся непосредственным источником ФР;

2)паракринным - путем воздействия на клетки, расположенные вблизи клеток продуцентов;

3)интракринным - ФР остаются внутри клетки и действуют непосредственно как внутриклеточные мессенджеры; 4) эндокринным - воздействие на удаленные клетки-мишени.

Трансформирующий фактор роста (ТФР-β) – семейство гликопротеинов, участвующих в активации синтеза белков внеклеточного матрикса, например коллагена I типа и металлопротеиназ. Кроме того ТФР-β действует как фактор хемотаксиса для моноцитов и фибробластов, подавляет пролиферацию

Ти В-лимфоцитов и эндотелиальных клеток.

Морфогенетический белок кости (МБК) вызывает дифференцировку стволовых клеток в остеогенные,являются самыми важными факторами регенерации кости и хряща. В пульпе зуба секретируется в ответ на внешние раздражители одонтобластами для образования заместительного дентина.

Фактор роста эндотелия (ФРЭ)- гликопротеин, который связывается только с клетками эндотелия сосудов и стимулирует их проллиферацию. При повреждениипульпы зуба, костной ткани, слизистой оболочки, периодонта и других тканей полости рта под влиянием ФРЭ происходит быстрое перемещение, увеличение и дифференцировка клеток с активацией щелочной фосфатазы. Кроме этого, ФРЭ вызывает расширение кровеносных сосудов,что является важным условием для поддержания кровотока в тканях при воспалении.

Инсулиноподробный фактор роста (ИФР). Рост-стимулирующий эффект гормона роста (СТГ) опосредуется ИФР-гормонами , которые образуются под влиянием СТГ в печени и других тканях. Выделены два

вида ИФР: инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР1) и инсулиноподобный фактор роста 2 (ИФР2) . Основное значение в регуляции роста имеет ИФР1. ИФР1 является важнейшим эндокринным посредником действия соматотропного гормона. ИФР1 производится гепатоцитами печени в ответ на стимуляцию их соматотропиновых рецепторов. В периферических тканях именно ИФР-1 обеспечивает практически все физиологические эффекты соматотропного гормона. Он стимулирует пролиферацию клеток всех тканей, в первую очередь - хрящевой и костной участвует в быстром росте, дифферецировке клеток и минерализации твердых тканей зуба.Инсулин оказывает более сильное влияние на метаболизм, чем инсулиноподобные факторы роста, однако последние сильнее стимулируют рост клеток.

Фактор роста фибробластов (ФРФ) являются митогенами для различных клеток нейроэктодермального и мезодермального происхождения,участвуют в росте и дифференцировке фибробластов, потенциальными митогенами и стимуляторами ангиогенеза, вызывет расширение сосудов.

Фактор роста нервов (ФРН) семейство белков, стимулирующих рост клеток нервной ткани. Практически все клетки человека синтезируют этот фактор. ФРН участвует в быстром восстановлении поврежденного участка за счет роста аксонов из поврежденного нервного ствола или от ближайших неповрежденных нервных волокон. Выделение ФРН в полость рта со слюной стимулирует заживление поврежденных участков слизистой оболочки.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) – контролирует и стимулирует пролиферацию эпидермальных и эпителиальных клеток. ЭФР стимулирует дифференцировку одонтобластов и повышает в них синтез ДНК в момент созревания зубов. С возрастом ЭФР угнетает деление одонтобластов, уменьшает синтез коллагена I типа,снижает активность щелочной фосфатазы увеличивает высвобождение кальция из костной ткани и способствует резорбции кости.

Фактор роста тромбоцитов (ФРТ) содержится в α-гранулах тромбоцитов, синтезируется в мегакариоцитах. В каждом тромбоците находится порядка тысячи молекул тромбоцитарного фактора роста. Фактор — сильный стимулятор репарации тканей.Рецепторы к нему расположены в сосудистой стенке, на фибробластах и клетках гладкой мышечной ткани. ФРТ стимулирует пролиферацию этих клеток, кроме того, увеличивает продукцию составляющих соединительной ткани (гликозаминогликанов, коллагена и др.). Индуцирует синтез щелочной

фосфатазы и протеогликанов в одонтобластах зубной пульпы и костной ткани.

Структурная организация межклеточного матрикса.

Внеклеточный матрикс образуется и формируется клетками, живущими в матриксе

В большинстве органов молекулы матрикса образуются фибробластами или клетками этого семейства (хондробласты в хряще и остеобласты в костной ткани). Их называют постоянными клетками. К этому типу клеток относят также макрофаги, тканевые базофилы (тучные клетки,), адипоциты, мезенхимные клетки.

На молекулярный состав межклеточного вещества оказывают влияние и транзиторные клетки. Эти клетки мигрируют в соединительную ткань из крови в ответ на специфический стимул. К ним относятся лимфоциты, плазматические клетки, эозинофилы, нейтрофилы, базофилы и др.

Функции межклеточного матрикса:

1)Обеспечивает механические контакты между клетками.

2)Образует прочные структуры, такие, как кости, хрящ, сухожилия

исуставы.

3)Составляет основу фильтрующих мембран (например, в почках).

4)Изолирует клетки и ткани друг от друга.

5)Формирует пути миграции клеток.

Всостав межклеточного матрикса входят 3 основных класса белковых молекул:

• протеогликаны (ПГ) - представлены белками, соединенными с полисахаридами - гликозаминогликанами (ГАГ)

• фибриллярные белки двух функциональных типов: преимущественно структурные (семейства коллагена и эластина) и преимущественно адгезивные (семейства фибронектина или ламинина).

Протеогликаны и гликозаминогликаны межклеточного матрикса Протеогликаны - высокомолекулярные соединения, состоящие из

белка (5-10%) и гликозамингликанов (90-95%). Протеогликаны состоят из различных стержневых (коровых) белков, к которым через N- и О- гликозидные связи присоединены олигосахариды, связанные с цепями гликозамингликанов.

Рис.21. Строение протеогликанов

Разные протеогликаны отличаются размерами молекул, относительным содержанием белка и набором гликозамингликанов. Протеогликаны в больших количествах представлены в дентине, цементе, тканях периодонта, слизистых оболочек полости рта.

Протеокликаны отличаются от большой группы белков, которые называются гликопротеинами. Эти белки тоже содержат олигосахаридные цепи разной длины, ковалентно присоединенные к полипептидной основе.Однако углеводный компонент гликопротеинов гораздо меньше по массе, чем у протеогликанов, и составляет не более 40% от общей массы. Гликопротеины выполняютв организме человека различные функции и присутствуют во всех классах белков – гормонах, ферментах, транспортных, структурных белках и др.(иммуноглобулины, ангиотензиноген, коллаген, эластин, тиреотропный гормон и др.).

Строение и виды протеогликанов

позволяющий противостоять компрессионным силам. Например, суставной хрящ может противостоять давлениям в сотни атмосфер. В настоящее время известна структура шести основных классов гликозамингликанов.

Структура различных классов гликозамингликанов Гиалуроновая кислота состоит из повторяющихся (до 250000)

несульфированных дисахаридных единиц и обнаружена во всех тканях и жидкостях.

Она не всегда соединена с белками, а если и соединяется, то эта связь нековалентная.

Гиалуроновая кислота синтезируется на

базальной стороне эпителиального слоя и часто служит для создания свободного от клеток пространства, по которому потом мигрируют клетки во время морфогенеза и заживленияран.Гиалуроновая кислота и протеогликаны выполняют рессорную функцию в сустаных хрящах, уменьшают трение между суставными поверхностями.

Хондроитинсульфаты локализуются в местах кальцификации эндохондральной кости.

Протеогликан, содержащий хондроитин сульфаты, обнаружен в некоторых нейронах и может исполнять роль эндоскелетной структуры, поддерживая форму нейрона

между коллагеновыми волокнами и играют

Дерматансульфат структурно подобен ХДС и гепарансульфату. В отличие от ХДС вместо глюкуроновой кислоты в 1-3 связи с N- ацетилгалактозамином содержит идуроновую,

кислоту. Дерматансульфат в склере придает ейпрочность Гепарин. Состоит из глюкозамина и двух типов уроновых кислот:

глюкуроновой и идуроновой. Большая часть аминогруппглюкозамина сульфатирована и меньшая – ацетилирована.

Гепарин выделен из гранул тучных клеток, а также из печени, легких и кожи. Гепарин является важным антикоагулянтом.Он связывается с факторами IX и XI, но наиболее важным является его взаимодействие с антитромбином III.Связываясь с ним в соотношении 1:1, гепарин резко усиливает ингибирующеедействие антитромбина.

Это связано с тем, что гепарин изменяет конформацию белка, усиливая взаимодействие с сериновыми пептидазами.

Гепарин известен также как соединение,способное специфически связываться с липопротеин липазой на стенках капилляров, вызывая выход фермента в кровоток и усиливая катаболизм хиломикронов. Гепарансульфаты - компоненты плазматических мембран клеток, где они могут функционировать как рецепторы и участвовать в клеточной адгезии. В отличие от гепарина в нем преобладает мало сульфатированный глюкозамин и глюкуроновая кислота.

Функции гликозамингликанов и протеогликанов

• являются обязательными структурными компонентами межклеточного матрикса: протеогликаны образуют основное вещество межклеточного матрикса соединительной ткани, где они связаны с коллагеном, эластином, фибронектином и ламинином, а также другими белками межклеточного матрикса.

•играют важную роль в межклеточном взаимодействии;

•участвуют в формировании и поддержании формы клеток и органов;

•гликозамингликаны могут связывать большие количества воды, в результате чего межклеточное вещество приобретает желеобразный характер;

•являются полианионами, могут присоединять, кроме воды, большие количества катионов (Na+, K+, Ca2+) и таким образом участвовать в формированиии тургора различных тканенй;

•играют роль молекулярного сита в межклеточном матриксе: отличаются высокоупорядоченным способом пространственного расположения, могут образовывать гели с различной величиной пор и разной плотностью зарядов и служить фильтрами,регулирующими движение молекул и клеток в соответствии с их размерами и зарядом.; они препятствуют распространению патогенных микроорганизмов.

Рис.23. Межмолекулярные взаимодействия в матриксе и связи матрикса с клеткой

Синтез гликозамингликанов

Полисахаридные цепи гликозаминогликанов практически всегда связаны с белком, который называется коровым, или сердцевинным. Присоединение полисахарида к белку осуществляется через связующую область, в состав которой чаще всего входит трисахарид галактоза- галактоза-ксилоза.Полисахаридные цепи гликозаминогликанов синтезируются путём последовательного присоединения моносахаридов. Донорами моносахаридов обычно являются соответствующие нуклеотид-сахара.

Олигосахариды связующей области присоединяются к коровому белку ковалентными связями 3 типов:

О-гликозидной связью между серином и ксилозой;

О-гликозидной связью между серином или треонином и N- ацетилгалактозамином;

N-гликозиламиновой связью между амидным азотом аспарагина и N- ацетилглюкозамином.

Реакции синтеза гликозаминов гликанов катализируют ферменты семейства трансфераз, обладающие абсолютной субстратной специфичностью.

Эти трансферазы локализованы на мембранах аппарата Гольджи. Сюда по каналам ЭР поступает коровый белок,синтезированный на полирибосомах, к которому присоединяются моносахариды связующей области и затем наращивается вся полисахаридная цепь. Сульфатирование углеводной части происходит здесь с помощью сульфотрансферазы, донором сульфатной группы выступает ФАФС.

На синтез гликозаминогликанов влияют глюкокортикоиды: они тормозят синтез гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов. Показано также тормозящее действие половых гормонов на синтез сульфатированных гликозаминогликанов в органахмишенях.

Разрушение гликозаминогликанов.

Гликозаминогликаны отличаются высокой скоростью обмена: полупериод жизни (Т1/2) многих из них составляет от 3 до 10 дней (только для кератансульфата Т1/2 "120 дней). Разрушение полисахаридных цепей осуществляется экзо- и эндогликозидазами и сульфатазами, к которым относят гиалуронидазу, глюкуронидазу, галактозидазу, идуронидазу и др. Из внеклеточного пространства гликозаминогликаны поступают в клетку по механизму эндоцитоза и заключаются в эндоцитозные пузырьки, которые затем сливаются с лизосомами. Лизосомальные гидролазы обеспечивают постепенное полное расщепление гликозаминогликанов до мономеров.

Мукополисахаридозы –это наследственные тяжелые заболевания, проявляющиеся значительными нарушениями в умственном развитии

детей, поражением сосудов, помутнением роговицы, деформацией скелета, уменьшением продолжительности жизни

В основе мукополисахаридозов лежат наследственные дефектв какких-либо гидролаз, участвующих в катаболизме гликозамингликанов. Эти заболевания характеризуются избыточным нпкоплением гликозамингликано в тканях,, приводящим к деформации скелета и увеличению органов, содержацих большие количества внеклеточного матрикса. Обычно поражаются ткани, в которых в норме синтезируются наибольее количество гликозамингликанов. В лизосомах при этом накапливаются не полностью разрушенные гликозамингликаны, а с мочой выделяются их олигосахаридные фрагменты.

Типы мукосахаридозов

Для постановки диагноза конкретного заболевания обычно определяют активность лизосомальных гидролаз. Так как эти болезни в настоящее время не поддаются лечению, необходимо проводить пренатальную диагностику при подозрении на носительство дефектных генов.

Функции и структурная организация костной ткани

Функции костной ткани в организме:

1.Опорно-механическая (основная) - образование скелета и обеспечение перемещения тела в пространстве.

2.Защитная – защита внутренних органов и головного мозга.

3.Депонирующая – костная ткань депо минеральных веществ в организме.

4.Специфические:

- костный мозг входит в состав кроветворной и иммунной систем;