БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

В норме количество ЛПНП, транспортируемых с помощью скевенджер-

рецепторов, меньше, чем количество ЛПНП, переносимых с помощью

рецепторов к ЛПНП.

При гиперхолестеролемии, обусловленной повышенным уровнем ЛПНП, или при модификации ЛПНП снижается вероятность их взаимодействия с апоВ-100-рецепторами. Главный поток ХС во внутреннюю стенку сосудов осуществляется с помощью скевенджер-рецепторов, так как модифицированные ЛПНП слабо распознаются апо-В-рецепторами, но быстро распознаются скевенджер — рецепторами. Этот процесс не регулируется количеством поглощенного ХС, как в случае его поступления в клетки через специфические рецепторы. Причем вероятность подобного захвата пропорциональна увеличению содержания ЛПНП в плазме и их химической модификации (т.е, чем выше уровни циркулирующих ЛПНП*,

липидов, напоминают пену.

«Порочный круг» в циркуляции холестерина и липопротеинов

При увеличении концентрации ХС в пище у здорового человека уменьшается его синтез в печени, так как ХС подавляет экспрессию гена регуляторного фермента ГМГ-КоА-редуктазы.

21

Эндогенный ХС, 80% которого синтезируется в печени, поступает в кровь составе ЛПОНП и затем в составе ЛПНП доставляется в периферические ткани. Избыточное количество ХС-ЛПНП в процессе

«обратного транспорта» поглощается клетками печени при участии апоВ- 100-рецепторов ЛПНП. В обогащенных ХС гепатоцитах угнетается синтез рецепторов к ЛПНП, поэтому транспорт ЛПНП и ХС в печень уменьшается.

Так происходит в норме.

Из-за отсутствия возможности комплементарного связывания с соответствующими рецепторами уровень. и продолжительность циркуляции в крови модифицированных ЛПНП значительно повышается. Торможение

«обратного» потока ХС из крови в печень усиливает синтез эндогенного ХС и выброс новых порций ЛПОНП, превращающихся опять в ЛПНП,

обогащенные холестеролом. Так возникает «порочный круг» в циркуляции ХС и ЛПНП, для которого характерно быстрое прогрессирование атеросклероза. При высокой концентрации ЛПНП в крови и их модификации усиливается транспорт ЛПНП и ХС в стенку сосуда при участии в основном моноцитов-макрофагов и их скевенджер-рецепторов.

22

В норме гомоцистеин в клетке живет очень короткое время и быстро утилизируется по двум основным путям:

Первый путь превращение гомоцистеина – реметилирование до метионина и вновь участие в реакциях метилирования и синтезе веществ.

Второй путь – взаимодействие с серином при участии цистатионин-

синтазы, превращение в цистатионин с последующим распадом в цистеин и

α-кетобутират.

Рис. 12 Обмен метионина и гомоцистеина

Основные пути утилизации гомоцистеина осуществляются ферментами,

действие которых зависит от наличия витаминов В6, В12 и активной формы фолиевой кислоты. Ключевую роль в метаболизме фолата и метионина играет фермент метилентетрагидрофолатредуктаза, которая необратимо преобразует 5,10-метилентетрагидрофолат в 5-метилтетрагидрофолат.

Совокупность этих процессов обеспечивает низкий уровень гомоцистеина в крови. В физиологических условиях основная масса

24

гомоцистеина в крови связана с белками и только его незначительная часть находится в свободном виде. Референтные величины концентрации гомоцистеина в сыворотке составляют: у женщин 5−12 мкмоль/л, у

мужчин — 5−15 мкмоль/л.

Если по каким-либо причинам метаболические пути превращения гомоцистеина внутри клетки не обеспечивают достаточных темпов утилизации данного соединения, он высвобождается в межклеточное пространство и повышается в крови. Термин «гипергомоцистеинемия»

используют тогда, когда уровень гомоцистеина в крови выше 15 мкмоль/л.

Основные причины повышения гомоцистеина в крови:

метилентетрагидрофолатредуктазы)

•алиментарная недостаточность и нарушение обмена фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6 в организме

•курение, употребление большого количества кофеина.

Строгие вегетарианцы часто подвергаются риску гипергомоцистеинемии из-за низкого уровня B12 в плазме.

Согласно гомоцистеиновой теории атеросклероза причиной развития атеросклероза является дефицит фолиевой кислоты и витамина В12. При этом блокируется один из основных путей метаболизма гомоцистеина – реметилирование, что приводит к гипергомоцистеинемии. Степень гипергомоцистеинемии часто прямо коррелирует с гиперхолестеринемией и по мнению многих авторов, роль гипергомоцистеинемии в развитии атеросклероза не уступает значению гиперхолестеринемии.

Роль гипергомоцистеинемии в развитии атеросклероза и ИБС связывают со свойственной этим заболеваниям интенсификацией свободнорадикальных реакций с образованием активных форм кислорода, вызывающих дисфункцию эндотелия.

25

Гомоцистеин обладает прооксидантной активностью, так как его сульфгидрильная группа легко окисляется. Образующийся при этом гомоцистин, оказывает более токсическое действие, чем сам гомоцистеин.

Рис. 13 Реакция образования гомоцистина

Гомоцистеин обладает прямым цитотоксическим эффектом (нарушает целостность сосудистой стенки) и инициирует образование свободных супероксид-ион радикалов (O•2). Чрезмерное образование O•2 стимулирует производство других АФК, в том числе перекиси водорода (H2O2) и

свободного гидроксильного радикала (ОН•), более токсичных, чем O•2.

Таким образом, гомоцистеин, растворенный в плазме, провоцирует перекисное окисление липидов и апобелков в липопротеинах крови, тем самым вызывает нарушение связывания их с рецепторами и задержку в крови. Особенно это ярко проявляется для ЛПНП, окисление которых приводит к их поглощению макрофагами в интиме сосудов и к активации атеросклероза.

. Свободные радикалы, образующиеся в результате аутоокисления гомоцистеина, существенно влияют на метаболизм оксида азота (NO),

участвующего в таких важнейших физиологических функциях организма как вазодилатация и снижение агрегационной способности тромбоцитов.

Молекула NO при взаимодействии с супероксид-

ион радикалом может

превращаться в очень сильный

Рис.14 Образование пероксинитрит-аниона

окислитель пероксинитрит-

анион, также оказывающий

26

сильное цитотоксическое действие.

Кроме этого, гомоцистеин подавляет эндотелиальную NO-синтазу и,

таким образом, снижает биодоступность оксида азота(ll), что существенно увеличивает вероятность развития тромбозов, а также спсобствует атеросклеротической трансформации сосудистой стенки.

Механизм атерогенного влияния гипергомоцистеинемии

Рис.15 Роль гомоцистеина в атерогенезе

Стадии атеросклероза (механизм формирования атеросклеротической бляшки).

В большинстве случаев развитию атеросклероза предшествует дислипопротеидемия, сопровождающаяся появлением модифицированных липопротеидов, которые усиленно захватываются эндотелиальными клетками и переносятся в субэндотелиальное пространство.

Центральным звеном атерогенеза является повреждение эндотелия (модифицированными липопротеидами или любыми другими факторами

— вирусами, иммунными

27

комплексами, бактериальными токсинами и т.д.), повышение сосудистой проницаемости и инссудацрия плазменных компонентов, в том числе липопротеидов, во внутреннюю оболочку сосудов.

К поврежденному эндотелию адгезируют тромбоциты и моноциты, проникающие во внутреннюю оболочку, где превращаются в макрофаги.

ГМК мигрируют во внутреннюю оболочку сосудов, пролиферируют, синтезируют коллагеновые, эластические волокна, т.е. создают основу атеросклеротической бляшки.

Липопротеины во внутренней оболочке сосудов образуют комплексы с белками и захватываются макрофагами, которые превращаются в

в «пенистые клетки» клетки. .

Последующие изменения бляшки связаны с новообразованием в ней капилляров с привлечением лимфоцитов, фибробластов;

некрозом центральных отделов, склерозом и обызвествлением.

28

Рис.16 Основные этапы образования атеросклеротической бляшки

Рис.17. Образование атеросклеротической бляшки

29

Интегральная модель развития атеросклероза сосудистой стенки.

Разные гипотезы и факты об этиологии и механизмах развития атеросклероза были объединенные академиком А.Н. Климовым в единую

интегральную модель.

Рис. 18 Интегральная модель развития атеросклероза сосудистой стенки

В участках повреждения эндотелия ЛПНП, особенно окисленные,

взаимодействуют с рецепторами тромбоцитов, индуцируют их агрегацию с образованием тромба и синтез ими тромбоцитарного фактора роста (ТФР),

который, как цитокины макрофагов, трансформирует ГМК.

В агрегации тромбоцитов участвует также фактор активации тромбоцитов (ФАТ), синтезируемый в тромбоцитах, эндотелии, макрофагах и тромбоксан А2, образующийся в тромбоцитах из арахидоновой кислоты.

Кроме того поврежденный эндотелий продуцирует меньше оксида азота (NO).

В результате уменьшается паракринное действие оксида азота на тромбоциты и ГМК артерий, что приводит к активации инозитолфосфатной системы, увеличению содержания ионов кальция в этих клетках и соответственно к сужению сосудов, агрегации тромбоцитов, т.е к атерогенному эффекту.

30