БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

«БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА»

Вопросы:

1.Атеросклероз: определение, общая характеристика основных гипотез атеросклероза (липидная, эндотелиальная, моноклональная).

2.Нарушение обмена липидов как основа развития атеросклероза

•дислипопртеинемии и гиперхолестеринемии

•модифицированные липопротеины: механизм образования, утилизация и роль в развитии атеросклероза

•«порочный круг» в циркуляции холестерина и липопротеинов

3.Эндотелиальная дисфункция как пусковой механизм развития. атеросклероза: защитные и повреждающие факторы эндотелия сосудов, роль гомоцистеина.

4.Стадии атеросклероза (механизм формирования атеросклеротической бляшки).

5.Интегральная модель развития атеросклероза сосудистой стенки.

6.Биохимическая диагностика атеросклероза.

7.Факторы риска развития атеросклероза, биохимические основы его профилактики и лечения.

Атеросклероз - это хроническое, прогрессирующее заболевание,

которое характеризуется появлением атерогенных бляшек на внутренней поверхности сосудистой стенки, что приводит к расстройству кровообращения в органах и тканях.

Атеросклероз и его основные осложнения (инфаркт миокарда и инсульт) продолжают лидировать в структуре заболеваемости

и смертности во многих странах. Однако его нельзя рассматривать как неизбежное с возрастом патологическое изменение артерий эластического и мышечно-эластического типа, так как есть страны и отдельные популяции населения, для которых атеросклероз является исключительной редкостью.

Следует отличать атеросклероз от артериосклероза, которым обозначают склероз артерий независимо от причины и механизма развития. Атеросклероз

— лишь наиболее частая разновидность артериосклероза, отражающая нарушение метаболизма липидов и белков.

1

Общая характеристика основных теорий атеросклероза

Впервые термин «атерома» был предложен Цельсием две тысячи лет назад и обозначал жировую опухоль. Термин «атеросклероз» предложен Ф.

Маршаном в 1904 г. (от греч. «athere» – «кашица» и «sklerosis» – «уплотнение», «затвердение»).

Внастоящее время общепризнано, что атеросклероз —

полиэтиологическое заболевание, связанное с влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов. Поэтому на данный момент единой теории возникновения атеросклероза нет. Существующие теории атерогенеза детально обосновывают ведущую роль, как правило, какого-либо одного фактора.

Многочисленные теории патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух основных положений:

1)первичным при атеросклерозе является нарушение липидного обмена,

аповреждение артериальной стенки — вторичным;

2)основным звеном патогенеза атеросклероза является повреждение клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки различной этиологии.

Общепризнанными теориями атерогенеза считаются:

•липидная

•эндотелиальная

•моноклональная

Внашей стране основной теорией возникновения атеросклероза стала

«липидная».

«Липидная» теория атеросклероза.

В основе лежит теория Р. Вирхова (1855г), рассматривавшего атеросклеротические бляшки как воспалительную реакцию на инфильтрацию сосудистой стенки плазменными компонентами. В 1913 г

Н.Н. Аничков экспериментально доказал, что атеросклероз развивается вследствие инфильтрации в стенку артерий экзогенного (пищевого)

2

холестерина («холестериновая теория»: - без холестерина не может быть атеросклероза). Продолжая свои исследования, Н.Н. Аничков выдвинул

«инфильтрационную теорию» этого заболевания, согласно которой атеросклероз развивается в результате повышенного накопления в сосудистой стенке холестерина при условии его недостаточного удаления и снижения метаболизма. В середине прошлого века Н.Н.Аничков и С.С.Халатов трансформировали свою инфильтрационную теорию атеросклероза в «инфильтрационно - комбинационную», согласно которой важную роль в развитии атеросклероза играет не только холестерин пищевых продуктов, но и эндогенный холестерин, отложение которого в сосудистой стенке связано с расстройством нейрогуморальной регуляции метаболизма липидного и белкового обменов организма.

Все последующие исследования подтвердили правильность этих открытий и показали, что холестерол обязательно принимает участие в формировании атеросклеротической бляшки.

атеросклероза: на процесс атерогенеза влияет не столько уровень общего

холестерина крови, сколько нарушение оптимального соотношения между

разными фракциями липопротеинов («без атерогенных липопротеинов нет

атеросклероза»).

Липидная теория атеросклероза основана на следующих фактах:

•атеросклеротические поражения сосудов воспроизводятся в эксперименте при кормлении животных пищей с высоким содержанием холестерина;

•атеросклеротическая бляшка содержит липиды, поступающие в нее прямо из липопротеинов плазмы крови;

•дислипидемию всегда выявляют у больных с диагнозом атеросклероз;

3

•установлена параллель между высоким риском возникновения ишемической болезни сердца и ростом в плазме крови концентрации ЛПНП и снижением в ней содержания ЛПВП.

Эндотелиальная теория, или гипотеза о единой реакции на повреждение (R. Ross L.Harker, США 1976) — утверждает, что «пусковым фактором» для возникновения атерогенной бляшки служит повреждение клеток эндотелия, а роль нарушений липидного обмена сводится к способствующим атерогенезу условиям.

Моноклональная теория (Е. Benditt,1974) - первично возникновение патологического клона гладкомышечных клеток (пролиферация гладких мышечных клеток по типу доброкачественных опухолей). В основе атерогенеза лежит мутация одного из многих генов, регулирующих клеточный цикл, что и приводит к пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Изменённые гладкомышечные клетки запускают атеросклеротический процесс. Такое заключение сделано на основании обнаружения в бляшке изоферментов лишь одного типа.

Различные теории атерогенеза в настоящее время рассматриваются не как взаимоисключающие, а как дополняющие друг друга и более детально раскрывающие возможные механизмы развития его различных форм.

Краткая характеристика обмена холестерола в организме

Концентрация холестерола в крови в норме 3,5−5,2 ммоль/л,

концентрацию ХС выше 6,5 ммоль/л считают фактором риска развития атеросклероза.

Уровень холестерола в плазме (сыворотке) крови определяется

активностью процессов его:

•ассимиляции

•биосинтеза в печени

•транспорта

4

Холестерол и его эфиры в значительном количестве содержатся в продуктах животного происхождения, особенно много его в яичном желтке,

сливочном масле и мясе. В растительных продуктах холестерола нет.

Поступающие с пищей холестерол и его эфиры проходят те же этапы ассимиляции, что и другие липиды.

Общая схема ассимиляции (усвоения) пищевых липидов

Основные липопротеины крови

5

Существует два вида транспорта (потока) ХС:

1)прямой транспорт пищевого и синтезируемого в организме ХС в органы;

2)обратный транспорт избыточного и «вредного» ХС из органов и тканей в печень и далее в кал в виде желчных кислот и самого ХС.

Транспорт холестерола в ткани

Большая часть синтезированного холестерола и его эфиров удаляется из печени в составе ЛПОНП. Эти частицы содержат 55% ТАГ, фосфолипиды и апобелки, основным из которых является апопротеин В-100. Дальнейший метаболизм этих липопротеинов включает этап созревания, который заключается в переносе 2 апопротеинов - С-II и Е с ЛПВП на ЛПОНП.

Под действием ЛП-липазы идет гидролиз ТАГ в составе зрелых ЛПОНП.

Содержание жира снижается с 55 до 7%, что приводит к увеличению доли холестерола и его эфиров до 50%. Размер обезжиренных частиц ЛПНП уменьшается, а их плотность повышается.

Катаболизм ЛПНП и использование холестерола в тканях

Каждая частица ЛПНП в кровяном русле содержит ароВ-100, который распознается рецепторами на мембране тех клеток, которым требуется холестерин. Захват ЛПНП идет путем рецептор-зависимого эндоцитоза.

Высвободившийся из лизосом холестерол в клетке:

•идет на построение мембран и используется для синтеза других стероидов;

•подавляет синтез эндогенного холестерола, выступая в роли

регуляторного фактора экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы, и

активирует деградацию этого фермента;

6

•уменьшает синтез апоВ-100-рецепторов ЛПНП в плазматической мембране, защищая клетку от избыточного накопления холестерола;

•активирует фермент ацил-КоА-холестерол-трасферазу (АХАТ),

способствующий этерификации и хранению избыточного холестерина в форме его эфиров.

Рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП

Комплекс ЛПНП-рецептор включается в эндосому и сливается с лизосомой. Лизосомные ферменты гидролизуют все компоненты ЛПНП, кроме холестерола. У

здоровых людей период полураспада ЛПНП в крови составляет от 21/2 до

5 сут.

Рис. 1 Рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП

Количество ЛНП-рецепторов на поверхности клеток органов

и соответственно количество поступающего в клетки ХС регулируется

следующими способами:

1)сам внутриклеточный ХС при его большом количестве ингибирует на уровне транскрипции синтез рецепторов (репрессия);

2)йодтиронины и эстрогены увеличивают синтез ЛПНП-рецепторов на уровне транскрипции (индукция).

Регуляция синтеза холестерола

ингибиторуют ее по типу отрицательной обратной связи

7

•Ковалентной модификацией по типу фосфорилирования-

Поэтому в постабсорбтивный период или при голодании более суток,

под влиянием глюкагона скорость синтеза холестерола в печени снижается, а

в абсорбтивный период под влиянием инсулина в печени синтез холестерола протекает с высокой скоростью.

Регуляция количества фермента ГМГ-КоА-редуктазы

•Регуляция на уровне транскрипции: стероиды - холестерол и желчные кислоты - подавляют транскрипцию гена ГМГ-КоА-

редуктазы и синтез этого фермента.

•Регуляция протеолиза ГМГ-КоА-редуктазы: холестерол и желчные кислоты не только снижают синтез новых молекул ГМГ-

8

КоА редуктазы, но и стимулируют их протеолиз, т.е. деградацию функционально активного фермента.

В печени под влиянием эстрогенов замедляется превращение ХС в желчные кислоты (регуляторный фермент 7α-гидроксилаз), а

йодтиронины наоборот ускоряют эту трансформацию. Избыток ХС в клетке репрессирует синтез ЛПНП-рецепторов, но эстрогены и йодтиронины увеличивают на поверхности клеток паренхиматозных органов количество этих рецепторов и поэтому уменьшают в крови содержание ХС и ЛПНП.

Поэтому при гипотиреозе развивается гиперхолестеринемия и вторичноатеросклероз. А у женщин доклимактерического периода уровень общего ХС в крови несколько ниже по сравнению с мужчинами. Однако содержание ХС в гепатоцитах и желчи у женщин выше. В результате у женщин чаще образуются холестериновые камни в желчных путях (желчно-

каменная болезнь).

После менопаузы при отсутствии заместительной терапии эстрогенами указанные отличия между женщинами и мужчинами нивелируются

Регуляция синтеза холестерола, ЛПНП-рецепторов и

желчных кислот

Е1 — ГМГ-КоА-редуктаза; Е2 — 7α-гидроксилаза; «–» — ингибирующий эффект; «+» — активирующий эффект

Обратный транспорт холестерина

Практически весь холестерол, который должен быть выведен из организма, поступает в печень и уже из этого органа выделяется в виде

9

производных с фекалиями. Путь возвращения холестерола в печень называют

«обратным транспортом» холестерола. Холестерол из всех тканей

возвращается в печень в составе ЛПНП, ЛППП и ЛПВП.

В «обратном» транспорте холестерола особую роль играют ЛПВП,

которые выводят его избыток из тканей и крови в печень. Поэтому именно эта фракция липопротеинов является «антиатерогенной».

ЛПВП формируются в печени и незначительно в тонком кишечнике в виде ЛПВПпредшественников. Предшественники ЛПВП практически не содержат холестерола и ТАГ. В крови они обогащаются холестеролом,

получая его из других ЛП и мембран клеток. Первоначально ЛПВП предш.

имеют дисковидную форму, содержат наибольшее по сравнению с другими частицами количество фосфолипидов и белков (основные белки – это апопротеины А-I, С-II, Е) и фермент лецитин-холестерол-ацилтрансферазу

(ЛХАТ).

Фермент ЛХАТ -

превращает холестерол,

имеющий гидроксильную группу, выступающую на поверхность липопротеинов или

мембран клеток, в эфиры

Рис. 3 Роль ЛХАТ холестерола.

Радикал жирной кислоты переносится от фосфатидилхолина (лецитина)

на гидроксильную группу холестерола. Реакция активируется апопротеином А-I, входящим в состав ЛПВП. Гидрофобная молекула эфира холестерола перемещается внутрь и ЛПВП обогащаются ЭХС. ЛПВП увеличиваются в размерах, из дисковидных небольших частиц превращаются в частицы сферической формы, которые называют ЛПВП3, или «зрелые ЛПВП». ЛПВП3

в крови частично обменивают ЭХС на ТАГ, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП и ХМ. В этом переносе участвует «белок, переносящий эфиры холестерола».

10