БИОХИМИЯ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ И МИОКАРДА
.pdfслучаях реперфузия сердца может провоцировать гибель пациентов от желудочковой фибрилляции. Оказалось, что восстановление коронарного кровотока даже после непродолжительной ишемии может вызвать реперфузионное повреждение сердца,для которого характерны следующие проявления: а) сократительная дисфункция сердца; б) нарушения сердечного ритма; в) феномен невосстановленного кровотока.
Реперфузионная сократительная дисфункция сердцаслагается из уменьшения силы сокращений миокарда и его неполного диастолического расслабления, в результате чего уменьшается сердечный выброс.
Основными механизмами реперфузионного повреждения миокарда являются так называемые кальциевый парадокс и кислородный парадокс.
Кальциевый парадокс - это перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция. Ионы кальция в избытке проникают через сарколемму кардиомиоцитов, накапливаясь в саркоплазматическом ретикулуме и митохондриях. Механизм усиленного проникновения Са2+ через клеточную мембрану тесно связан с нарушением Na+/ Са2+ обмена. Если в норме основное поступление Са2+ в клетку происходит через медленные Са2+-каналы, то в условиях реперфузии резко активируется Na+/Са2+-транспорт (обмен внутриклеточного Na+ на внеклеточный Са2+), который осуществляется белком-переносчиком, расположенным на сарколемме. Кальциевая перегрузка кардиомиоцитов ведет к замедлению процесса расслабления сердца (реперфузионная контрактура), что неизбежно сопровождается уменьшением диастолического объема сердца и снижением сердечного выброса. Патогенез подобной сократительной дисфункции связан не только с замедлением релаксации кардиомиоцитов, но и с энергодефицитом, который вызван тем, что большая часть энергии, образующейся в митохондриях, расходуется на аккумуляцию Са2+ во внутриклеточных органеллах.
Кислородный парадокс — это токсическое действие кислорода, которое испытывает миокард в момент реоксигенации после ишемии. Дефицит кислорода приводит к восстановлению переносчиков электронов (НАДНдегидрогеназа, убихинон, цитохромы) в дыхательной цепи митохондрий. В момент реоксигенации эти переносчики становятся донорами электронов для молекул кислорода. Последние при этом превращаются в свободные радикалы (активные формы кислорода). Активные формы кислорода повреждают молекулы ферментов, осуществляющих энергозависимый транспорт ионов в кардиомиоцитах. В результате происходит нарушение внутриклеточного ионного гомеостаза, развивается перегрузка кардиомиоцитов Са2+ и, как следствие, страдает сократительная функция сердца.
Лабораторная диагностика заболеваний скелетных мышц и инфаркта миокарда.
1.Миоглобин
2.Тропонин Т и тропонин I (ТнТ, ТнI), их изоформы, специфичные для сердечной мышцы, — сТнТ, сТнI
3.Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК)
4.Креатинфосфокиназа, изофермент МВ (КК-MВ)
5.NT - proBNP (N-концевой фрагмент пропептида BNP)
6.ST2 — маркер сердечной недостаточности
Наиболее высокоспецифичны для острого инфаркта миокарда-тропонины и КК -МВ. Время первого повышения маркеров при остром инфаркте миокарда: для миоглобина и сБСЖК — 1–3 часа, для КК-МВ и сТнТ – 3-4 часа, для сТнI — 4–6 часов.
Миоглобин при остром инфаркте миокарда
Миоглобин - одно из ключевых соединений, определяющих интенсивность окислительного метаболизма в скелетной мышце и особенно в миокарде. Этот белок выступает как депо кислорода в мышцах: депонирование происходит в период покоя, расход — в момент сокращения. Емкость этого депо невелика — при ишемии миокарда адекватное снабжение мышцы кислородом осуществляется лишь в течение 15–20 секунд. Миоглобин локализуется в различных участках миоцитов. Благодаря мобильности, малой массе МГ быстро выходит из миоцита при его повреждении, попадает в кровь, а затем в мочу. В норме уровень МГ в крови не более 100 нг/мл, в моче не более 4 нг/мл. При остром инфаркте миокарда наблюдается повышение МГ в крови через 2– 4 часа после появления боли, степень повышения зависит от площади поражения. Является самым “короткоживущим”маркером инфаркта — быстро выводится с мочой, примерно за 24 часа. Повторное нарастание уровня МГ говорит о новых очагах некроза.
Тропонин Т и I при остром инфаркте миокарда
В кардиомиоцитах, как и в скелетной мышце, содержатся тропонины — ТнI, ТнT, ТнC в соотношении 1:1:1 — в составе тропонинового комплекса, связанного с белком тропомиозином. Все три тропонина участвуют в кальцийзависимой регуляции акта сокращения—расслабления. ТнI и ТнТ существуют в 3 изоформах, уникальных по структуре для каждого типа поперечнополосатых мышц (быстрых, медленных и сердечных). Молекулярная масса сТнI — 24 кД.40 В диагностике острого инфаркта миокарда используют сердечные изоформы — сТнI и сТнТ, выявляя их в крови методом иммуно ферментного анализа с помощью моноклональных антител. Оба маркера могут быть обнаружены через 3–6 часов после начала боли в груди, достигая пикового уровня в течение 12–36 часов. Повышенная концентрация сердечных тропонинов может наблюдаться более недели после начала инфаркта. Считаются наиболее специфическими маркерами острого инфаркта миокарда.
Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (cБСЖК, HDFABP)
Диапазон концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в сыворотке крови колеблется от 100 мкМ до 1 мМ, возрастая в ночное время, когда они используются почти всеми органами и тканями. Единственная ткань, нуждающаяся в СЖК постоянно — миокард. По глощение СЖК кардиомиоцитами происходит путем активного транспорта с помощью переносчика — сБСЖК, связанного с цитоплазматической мембраной кардиомиоцитов. Другим важным транспортным белком миокарда, переносящим СЖК, является транслоказа жирных кислот — CD36, переносящая СЖК с плазматической мембраны кардиомиоцитов на внешнюю мембрану митохондрий для их дальнейшей утилизации. Как и МГ, сБСЖК присутствует как в сердечной, так и в скелетных мышцах, имея низкую молекулярную массу (около 15 кД), обладает сходной кинетикой освобождения в кровь, но гораздо более специфичен из-за очень высокого содержания в миокарде.
Креатинфосфокиназа, изофермент ККDМВ
Креатинфосфокиназа (КФК) или креатинкиназа (КК) — фермент (85 кД) представлен 4 изоформами: КК$ММ (скелетные мышцы), КК-ВВ (мозг, гладкие мышцы, легкие), КК-МВ (сердце), мт-КК (митохондрии разных тканей). Активность мт-КК в миокарде составляет 50–60% от общей активности фермента, в то время как в скелетных мышцах -2,5–6,0%. Большая часть ее активности присутствует в цитоплазме.При остром инфаркте миокарда наиболее важно определять КК-МВ, специфичную для сердечной мышцы. Ее активность повышается через 4–6 часов после повреждения миокарда, достигая пика через 12–24 часа, и возвращается к исходному уровню через 48–72 часа. Изоформа КК-МВ гораздо специфичней при повреждении миокарда, чем общая активность креатинкиназы в сыворотке.
Аминотерминальный фрагмент BNP (NTDproBNP)
Пропептид BNP секретируется миоцитами желудочков сердца в ответ на напряжение миокарда при повышении давления или объема крови в левом желудочке и при механическом растяжении предсердий. Синтезируется в виде прогормона proBNP и секретируется в кровь в виде гормона BNP и физиологически неактивного N-терминального пептида NT-proBNP, который более устойчиво сохраняется в крови и более корректно отражает уровень синтеза BNP. Уровень NT-proBNP коррелирует с функциональным классом сердечной недостаточности, эффективностью лечения и важен для прогноза у пациентов с острым коронарным синдромом, сердечной недостаточностью и пороком сердца. В норме его содержание не превышает 100 пг/мл у мужчин и 150 пг/мл у женщин. Основные эффекты BNP направлены на уменьшение нагрузки на миокард: усиление диуреза, увеличение экскреции Na и снижение артериального давления через стимуляцию вазодилатации.
Маркер прогноза сердечной недостаточности ST2
Растворимая форма ST2 (sST2) фактически является токсичным для миокарда белком, так как блокирует кардиопротективный эффект IL$33,
вырабатываемого при повреждении миокарда и через взаимодействие с мембранносвязанной формой ST2 (ST2L) на мембране кардиомиоцитов препятствующего развитию фиброза и гипертрофии миокарда. В клинике определяется растворимая форма — sST2. Уровень sST2 (18 нг/мл) тесно связан с тяжестью сердечной недостаточности. Повышенные уровни могут быть связаны с сахарным диабетом и гипертонией. Одно из преимуществ теста — возможность выявить сердечную недостаточность у больных на бессимптомной стадии. Повышенный уровень sST2 (>35 нг/мл) — предшественник осложнений сердечной недостаточности с последующей возможной летальностью. Предполагается, что ST2 может оказаться информативней NTproBNP.