Матричные биосинтезы №2 Трансляция. Теория оперона

21

двумя соседними парами оснований Г-Ц. В результате возникает препятствие для

движения РНК-полимеразы («заедание молнии») и остановка транскрипции.

2.Рифампицин связывается с β-субъединицей РНК-полимеразы прокариот и ингибирует ее. Благодаря такой избирательности действия рифампицин действует только на бактерии и является препаратом для лечения туберкулеза.

3.α-Аманитин, октапептид, вещество бледной поганки (Amanita phalloides)

блокирует РНК-полимеразу II эукариот и предотвращает продукцию мРНК.

Лекарственная активация транскрипции

Активация транскрипции используется в клинике намного реже и заключается в применении аналогов стероидных гормонов для достижения анаболического эффекта в органе-мишени.

Лекарственная регуляция трансляции

1. Инактивация факторов инициации:

• интерферон активирует внутриклеточные протеинкиназы, которые, в свою очередь, фосфорилируют белковый фактор инициации ИФ-2 и подавляют его активность.

2. Нарушение кодон-антикодонового взаимодействия:

• стрептомицин присоединяется к малой субъединице и вызывает ошибку считывания первого основания кодона.

3. Нарушение элонгации:

•тетрациклины блокируют А-центр рибосомы и лишают ее способности связываться с аминоацил-тРНК

•левомицетин связывается с 50S-частицей рибосомы и ингибирует пептидилтрансферазу

•эритромицин связывается с 50S-частицей рибосомы и ингибирует транслоказу

•пуромицин по структуре схож с тирозил-тРНК, входит в А-центр рибосомы и участвует в пептидилтрансферазной реакции, образуя связь с имеющимся пептидом.

22

После этого комплекс пуромицин-пептид отделяется от рибосомы, что останавливает синтез белка.

Таблица. Ингибиторы матричных биосинтезов, в том числе лекарства

23

Ингибиторы транскрипции и/или репликации — это большая и очень важная

группа противоопухолевых препаратов, условно называемых антибиотиками. Среди

них имеются лекарства с разным механизмом действия.

1.Интеркаляторы (дауномицин, доксорубицин) встраиваются внутрь молекулы ДНК между гуанином и цитозином противоположных цепей и тормозят репликацию и транскрипцию и, следовательно, деление клеток. Аналогично действует и актиномицин D, но он реже используется в онкологии из-за большой токсичности.

2.Ингибиторы ДНК-топоизомеразы II (новобиоцин, даунорубицин,

эпирубицин, идарубицин) ингибируют один из ферментов репликации, а также

индуцируют образование токсических гидроксильных радикалов.

3.Азидотимидин — 3’-аномальный нуклеозид с измененной 2’-

дезоксирибозой после фосфорилирования до дНТФ включается в ДНК и останавливает репликацию (удлинение цепи по 3’-углероду пентозы). Особенно эффективен этот препарат для ингибирования кДНК вируса ВИЧ.

4. Аномальный нуклеозид цитарабин, превращаясь в организме в дНТФ,

ингибирует ДНК-полимеразы. Рассмотренные противоопухолевые препараты тормозят размножение и злокачественных клеток, и в меньшей мере здоровых клеток,

так как в последних синтез ДНК и митозы проходят с меньшей скоростью. Так эти неспецифические цитостатики проявляют свой побочный эффект. Кроме того, их действие на опухолевые клетки происходит быстрее благодаря большей проницаемости мембран перерожденных раковых клеток.

Ингибиторы транскрипции рассмотрены в табл. Антибактериальные рифамицины (против туберкулеза, гонореи и др.) ингибируют бактериальную РНК-

полимеразу.

Ингибиторы синтеза белка. Фрагмент дифтерийного токсина как фермент катализирует АДФ-рибозилирование фактора элонгации EF2 в клетках зева и гортани человека, чем его инактивирует и останавливает трансляцию на этапе элонгации, в

фазе транслокации, индуцируя характерную патологию. Белок клещевины рицин, как

N-гликозидаза, нарушает структуру 28S-рРНК, ингибирует синтез белка и поэтому

24

вызывает токсикоз вплоть до гибели человека. Существует несколько интерферонов,

относящихся к системе неспецифической резистентности организма. Вирусы,

некоторые бактериальные продукты и индуцируемые или медикаментозные вещества

(двухтяжевая РНК) провоцируют синтез интерферонов в клетках человека и животных. Интерфероны — небольшие белки, часть из них — гликопротеины. Как гормоны (цитокины) местного действия они тормозят инфицирование клеток вирусами и даже могут ингибировать размножение бактерий. Интерфероны специфичны в отношении клеток-хозяина, т.е. интерферон человека защищает только клетки человека, но малоспецифичны по отношению к виду вируса. Интерфероны синтезируются в лейкоцитах (α-), фибробластах (β-) и Т-лимфоцитах (γ-

интерфероны). Они имеют разнообразную активность: антивирусную (α- и β-),

антиопухолевую, антипролиферативную, радиопротекторную. γ-интерферон представляет собой иммуномодулятор, способный влиять на активность Т-, В-

лимфоцитов и макрофагов в отношении синтеза антител и фагоцитоза.

Противовирусное, а возможно, и противоопухолевое действие интерферонов связано со следующим. 1. В зараженных вирусом клетках они индуцируют синтез протеинкиназы, которая фосфорилирует и инактивирует фактор инициации трансляции IF2; в рибосомах зараженных клеток прекращается синтез и вирусных, и

клеточных белков (вирусы не имеют собственных рибосом); клетка погибает,

распространение вируса в организме прекращается. 2. Интерфероны индуцируют синтез олигоаденилатсинтетазы, катализирующей образование 2’,5’–олигоА,

который, во-первых, нарушает созревание (сплайсинг) мРНК и, во-вторых,

активирует латентные РНКазы, разрушающие все РНК.

Ингибиторы трансляции у бактерий представлены в табл.

Таблица. Антибиотики — ингибиторы синтеза белка бактерий

26

Генотипическая гетерогенность. В результате того, что каждый ген у человека имеется в двух копиях (аллелях), может подвергаться мутациям (замена,

делеция, вставка) и рекомбинациям, серьезно не затрагивающим функцию кодируемого белка, то возникает полиморфизм генов, и, соответственно,

полиморфизм белков. Возникают целые семейства родственных белков, обладающих схожими, но не одинаковыми свойствами и функцией.

Например, существует около 300 разных типов гемоглобина, часть из них является необходимой на разных этапах онтогенеза: например, HbE –

эмбриональный, образуется в первые месяцы развития, HbF – фетальный, необходим на более поздних сроках развития плода, HbA и HbA2 – гемоглобин взрослых.

Разнообразие обеспечивается разным набором глобиновых цепей: в гемоглобине E

присутствуют 2α и 2ε цепи, в HbF – 2α- и 2γцепи, в HbА – 2α- и 2β-цепи, в HbА2 – 2α- и 2δ-цепи.

Группы крови АВО зависят от строения особого углевода на мембране эритроцитов. Лица с группой крови А0 на эритроците имеют олигосахарид с присоединенным к нему N-ацетилгалактозамином, с группой крови В0 –

олигосахарид с галактозой, 00 – имеют только «чистый» олигосахарид. АВ – оба вида сахаридов. Такие различия обусловлены разной специфичностью и активностью фермента гликозилтрансферазы, способного модифицировать исходный олигосахарид.

27

Белки главного комплекса гистосовместимости обеспечивают трансплантационную несовместимость тканей. Они обладают чрезвычайно высоким полиморфизмом и насчитывают несколько миллионов аллелей этих белков.

Благодаря такому разнообразию каждый человек обладает практически уникальным набором аллелей.

Ферментопатии − это заболевания, развивающиеся в результате наследственного дефицита некоторых ферментов или вследствие приобретенной их недостаточности. Известно более 400 энзимопатий, связанных с нарушением обмена углеводов, липидов, белков и аминокислот, азотистых оснований, порфиринов.

Энзимопатии могут приводить к нарушению важнейших метаболических путей,

блокированию синтеза жизненно важных метаболитов и продуктов, накоплению в жидкостях и тканях организма субстратов и промежуточных продуктов реакций,

которые в ряде случаев оказывают токсическое действие на организм.

Примером врожденных нарушений метаболизма углеводов могут служить гликогенозы и агликогенозы, характеризующиеся либо отложением в тканях больших количеств гликогена, необычных его видов, либо нарушением синтеза гликогена. Причиной гликогенозов служит дефицит или полное отсутствие ферментов, катализирующих процесс распада гликогена. Агликогенозы возникают при отсутствии ферментов синтеза гликогена.

В случае дефицита или отсутствия ряда лизосомных ферментов, принимающих участие в обмене гликопротеинов, протеогликанов и гликолипидов, возникают заболевания гликозидозы, мукополисахаридозы, гликолипидозы соответственно.

Они характеризуются накоплением в лизосомах почти всех тканей продуктов неполного расщепления гетерополисахаридов и гликозаминогликанов. Общими признаками разных форм таких заболеваний являются изменение скелета,

деформация суставов, поражение печени, селезенки, сердца, кровеносных сосудов,

задержка умственного и физического развития.

28

Схема возникновения наследственных болезней

Энзимопатии углеводного обмена

29

Наследственные нарушения орнитинового цикла