Холестерол - функции, синтез, регуляция, транспорт. Желчные кислоты - роль, синтез, нарушения

Тема: «Холестерол: функции, синтез, регуляция, транспорт. Желчные

кислоты: роль, синтез, нарушения.»

Вопросы:

1.Холеестерол: биологическая роль, баланс.

2.Синтез холестерола: локализация, субстраты, этапы, последовательность реакций, ферменты.

3.Регуляция синтеза холестерола.

4.Желчные кислоты: структура, синтез, регуляция, нарушение.

5.Эйкозаноиды: строение, номенклатура, пути синтеза, биологическая роль.

Лекарственные препараты как ингибиторы синтеза эйказоноидов.

6.ЛПНП и ДПВП: образование, роль в транспорте холестерола.

7.Строение и синтез рецепторов ЛПНП. Роль фермента ЛХАТ в обмене холестерола.

Баланс холестерина в организме человека и пути его использования. Биологическая роль холестерина. Холестерол - стероид,

характерный только для животных организмов, содержится только в жирах животного происхождения в свободном виде и в виде эфиров. В растительных маслах его нет. У взрослого человека содержание холестерола составляет 140– 150 г. Около 93% стероида входит в состав мембран и 7% находится в жидкостях организма. Концентрация холестерола в сыворотке крови взрослого человека в норме равна ~ 200 мг/дл или 5,2 ммоль/л, что соответствует холестериновому равновесию, когда количество холестерола, поступающего в организм, равно количеству холестерола выводимому из организма. Холестериновое равновесие (баланс холестерина) поддерживается благодаря тому, что с одной стороны: - холестерол поступает с пищей (~ 0,3

— 0,5 г ⁄ с ) и - синтезируется в организме (~ 1 г ⁄с ), а с другой: - окисляется в желчные кислоты с последующей экскрецией желчных кислот с калом (0,5 г/сутки). Холестерол - выводится с калом в виде холестерола желчи, продуктов катаболизма стероидных гормонов, с кожным салом и в составе мембран слущенного эпителия.

Ежесуточный расход холестерина (экскреция, использование для синтеза других стероидов) равен примерно 1,3 г. В стационарном состоянии суммарное количество холестерина, поступающего в кишечник с пищей, и холестерина, синтезированного в тканях, равно суммарному количеству экскретируемых холестерина и желчных кислот. У здоровых людей при обычном питании баланс равен нулю. При переходе на бесхолестериновую диеты баланс в первые дни становится отрицательным, затем, через несколько дней, устанавливается новое стационарное равновесие за счет увеличения синтеза холестерина (максимальный синтез – 1,5 г) и уменьшения его экскреции. При обратном переходе с бесхолестериновой диеты на обычное питание, в первые дни холестериновый баланс будет положительным, пока вновь не установится стационарное равновесие. Чем больше поступление холестерина, тем меньше его синтезируется в тканях.

Фонд холестерола в организме, пути его использования и выведения.

Холестерин – является:

- структурным компонентом мембран клеток

-предшественником: стероидных гормонов (половых, коры надпочечников, кальцитриола)

-желчных кислот

-витамина Д3

Схема биосинтеза холестерина в организме человека: локализация, субстраты, ферменты, этапы.

Исходным субстратом для синтеза холестерина, как и ВЖК, является ацетилСоА

Последовательность реакций I этапа сходна с начальными этапами синтеза кетоновых тел. Однако синтез кетоновых тел протекает в матриксе митохондрий гепатоцитов, а синтез холестерола - в цитозоле клеток.

Реакция, лимитирующая скорость биосинтеза холестерина, регуляция активности ГМГ-КоА-редуктазы.

Синтез холестерина требует больших затрат энергии, поэтому организму выгодно иметь механизм регуляции холестерина, который пополняет его количество в дополнение к тому, что поступает с пищей. Синтез холестерина в организме регулируется:

-внутриклеточной концентрацией холестерина и

-гормонально: глюкагоном и инсулином.

Реакция, лимитирующая скорость биосинтеза холестерина - превращение β-гидрооксиметилглутарил-КоА в мевалонат, которую катализирует регуляторный фермент гидрооксиметилглутарил-КоА-редуктаза

(ГМГ-КоА-редуктаза или HMG-СоА-редуктаза).

-Регуляция в ответ на изменение концентрации холестерина – это регуляция по типу экспрессии гена. Избыток стероидов, холестерола и желчных кислот подавляют транскрипцию гена ГМГ-КоА-редуктазы и синтез этого фермента. Когда концентрация холестерола снижается, белки расщепляются при частии протеазы, ген активируется и индуцируется синтез ГМГ-КоА-редуктазы.

-Гормональный контроль опосредуется ковалентной модификацией по типу

фосфорилирования-дефосфорилирования. Глюкагон (гормон постабсорбтивного состояния) взаимодействуют с мембранными рецепторами аденилатциклазной системы и активируют протеинкиназу А (ПКА), которая фосфорилирует фермент-посредник – киназу ГМГ -КоА редуктазы, а та – ГМГ-КоА редуктазу, переводя ее в неактивное фосфорилированное состояние. Поэтому в постабсорбтивный период или при голодании более суток скорость синтеза холестерола в печени снижена.

Инсулин, активируя протеинфосфатазу, вызывает каскадное дефосфорилирование: киназы ГМГ-КоА редуктазы-> ГМГ-КоА редуктазы,

дефосфорилированная форма которой является активной. В абсорбтивный период ГМГ-КоАредуктаза дефосфорилирована и активна, поэтому в печени синтез холестерола идет с высокой скоростью.

Регуляция синтеза холестерола. Обозначения: + активация; -/х ингибирование ГМГ-КоА- редуктазы.

Высокие внутриклеточные концентрации холестерина активируют процессы:

-этерификации холестерина и его депонировании в виде эфиров за счет активации фермента АХАТ

-снижение синтеза рецепторов ЛПНП за счет подавление транскрипции гена, кодирующего их синтез, и захват холестерина из крови уменьшается.

Формирование в печени транспортной формы холестерола для доставки его в ткани.

Впечени пул холестерина составляется из холестерина:

-синтезированного самими клетками и

-поступившего из остаточных хиломикронов.

Этот пул холестерина существует не только для собственных нужд печени, но и для снабжения других тканей. Большая часть синтезированного холестерола и его эфиров вместе с жирами, синтезированными из глюкозы,

удаляется из печени в составе ЛПОНП незрелых. В кровеносном русле ЛПВП передают на ЛПОНП апобелки С-II и Е, и ЛОНП переходят в ЛОНПзрелые.

Эти частицы содержат 55% ТАГ, фосфолипиды и апобелки, основным из которых является апопротеин В-100, в меньшей степени содержатся белки:

апоС-I, ароС-II, ароС-III и аро Е.

Транспорт эндогенного холестерина в ткани

ЛПОНП переносятся кровью от печени в мышечную и жировую ткани,

где после активации липопротеин липазы белком аро-CII, происходит высвобождение свободных жирных кислот из триацилглицеринов.

Адипоциты захватывают жирные кислоты и вновь переводят их в жиры, а

миоциты сразу же окисляют жирные кислоты с целью получения энергии. При потере триацилглицеринов часть ЛПОНП превращается в остаточные ЛПОНП, называемые липопротеинами промежуточной плотности (ЛППП),

при дальнейшем удалении триацилглицеролов из состава ЛПОНП образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые содержат много холестерина и его эфиров. Поступление холестерина в клетку. Каждая частица ЛПНП в кровяном русле содержит ароВ-100, который распознается рецепторами на мембране клеток, которым требуется холестерин. После связывания ЛПНП с рецептором инициируется эндоцитоз, ЛПНП перемещаются в клетку внутри эндосомы, которая далее сливается с лизосомой. Ферменты лизосомы гидролизуют эфиры холестерина до холестерина и жирных кислот, которые далее попадают в цитозоль. АпоВ-100

из ЛПНП также распадается с образованием аминокислот, а рецептор ЛПНП избегает деградации и вновь попадает цитозоль. Количество рецепторов к ЛПНП (апоВ-100-рецепторов) в мембране клеток регулируется холестеролом:

чем выше содержание холестерола в клетке, тем меньше рецепторов в мембране У здоровых людей период полураспада ЛПНП в крови составляет от

21 /2 до 5 сут.

Рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП клетками тканей

Высвободившийся из лизосом холестерол способен:

•идти на построение мембран, использоваться, для синтеза других стероидов;

•подавлять синтез холестерола в клетке, выступая в роли регуляторного фактора экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы, а также активировать деградацию этого фермента;

•уменьшать количество апоВ-100-рецепторов в плазматической мембране,

снижая экспрессию гена этого рецептора;

• частично этерифицироваться под действием фермента АХАТ и в форме эфиров сохраняться в липидных каплях цитоплазмы:

Липопротеины высокой плотности незрелые (ЛВПнезрелые)

синтезируются в печени и тонком кишечнике (незначительно) в виде маленьких частиц, богатых белком и фосфолипидами. Они содержат мало холестерина и совсем не содержат эфиров холестерина и имеют дисковидную форму. В состав ЛПВП входят апобелки (апоА-I, апоС-I, апоС-II, апоЕ и др.)

ифермент лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (ЛХАТ или LCAT),

катализирующий образование эфиров холестерина из лецитина

(фосфатидилхолина) и холестерина, входящих в состав хиломикронов и ЛПОНП (остаточных):

Образовавшиеся эфиры холестерина погружаются в гидрофобное ядро ЛПВП(нез), превращая их из дисковидных частиц и сферические. На освободившиеся места путем простой диффузии перемещаются новые молекулы холестерола из клеточных мембран и ЛПНП. Гидрофобное ядро пополняется эфирами холестерола, пока дисковидная частица не превратится в сферическую

Образованный лизолецитин связывается с альбумином и уносится с поверхности ЛПВП3 током крови. Недостаток фосфатидилхолина в наружном слое ЛПВП3 устраняют липид-переносящие белки, которые восполняют убыль этого фосфолипида, а также частично освобождают гидрофобное ядро от эфиров холестерола, перенося его на ЛПОНП. Изменения в составе частиц восстанавливают их антиатерогенные свойства, т.е. способность «собирать» холестерол из ЛПНП и мембран клеток, такие липопротеины называются ЛПВП2. Таким образом, ЛПВП освобождают от избытка холестерола клеточные мембраны ЛПНП и снижают вероятность развития гиперхолестеролемии и атеросклероза. При недостатке фосфатидилхолина может замедляться формирование в печени ЛПВП, что приведет к повышению содержания в крови ЛПНП, перегруженных холестеролом, и

гиперхолестеролемии.

Метаболизм ЛПВП

1 - в печени формируются ЛПВПпред; 2 - в крови они отдают апобелки С-II и

Е ХМ и ЛПОНП; 3 - ЛПВП забирают холестерол с поверхностного слоя ЛПНП и клеточных мембран. Фермент АХАТ превращает холестерол в ацилхолестерол. Частицы приобретают сферическую форму за счет пополнения гидрофобного ядра эфирами холестерола и называются ЛПВП3; 4

- с помощью липид-переносящих белков идет обмен фосфолипидами (ФЛ),

эфирами холестерола (ЭХ) и ТАГ между ЛПВП3 и ЛПОНП. Пополнив содержание фосфатидилхолина (лецитина), ЛПВП2 могут продолжить сбор