Биосинтез ВЖК, регуляция. Роль ЛОНП в транспорте жиров

Тема: «Биосинтез ВЖК, регуляция. Роль ЛОНП в транспорте жиров.»

1.Синтез ВЖК: характеристика процесса, транспорт ацетилКоА в цитозоль, образование малонил-Ко.

2.Строение синтазы жирных кислот.

3.Реакции синтеза жирных кислот.

4.Представление о синтезе удлиненных и ненасыщенных ВЖК. Регуляция синтеза ВЖК.

5.II-й ресинтез липидов: субстраты, ферменты, последовательность реакций.

6.Синтез фосфолипидов: последовательность реакций, взаимопревращения глицерофосфолипидов, регуляция. Липотропные факторы.

7.Транспортная форма эндогенных жиров – ЛОНП: состав, метаболизм.

8.Сурфактант: структура, биологическая роль.

9.Транспортная форма эндогенных жиров – ЛПОНП: состав, метаболизм.

Большинство жирных кислот, необходимых человеку, содержится в рационе, однако

путь их синтеза (липогенез) из двухуглеродных соединений (de novo) присутствует во многих тканях, таких как: печень, мозг, почка, молочная железа и в меньшей степени -

жировой ткани. Биосинтез жирных кислот происходит в абсорбтивный период при высокой концентрации глюкозы в крови путем последовательного присоединения двухуглеродных фрагментов к цепи.

Синтез пальмитиновой кислоты

Липогенез, в отличие от β-окисления, протекает в цитозоле клетки и требует другого набор ферментов. Кроме того, он использует восстановленный никотинамидаденинди-нуклеотидфосфат (NADPH) в качестве донора водородов, в отличие от никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), необходимого для β-окисления.

Условно можно следующие этапы биосинтеза жирных кислот:

•образование субстратов: АсКоА, СО2, НАДФН;

• транспорт ацетил-КоА из митохондрии в цитозоль.

Митохондриальный АсКоА образуется при декарбоксилировании пирувата и в процессе катаболизма некоторых аминокислот.

Основным поставщиком НАДФН является пентозофосфатный путь, кроме того,

дополнительное его количество образуется из оксалоацетата при участии малик-фермента.

Транспорт ацетил-КоА из митохондрии в цитозоль

Ацетил-КоА образуется в матриксе как при распаде углеводов и кетогенных

аминокислот.

Внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для ацетил-КоА, поэтому роль переносчика ацетильных групп из митохондрий выполняет цитрат, концентрация которого в абсорбтивный период повышается. Это связано с образованием больших количеств АТФ и NADH, которые аллостерически ингибируют регуляторные ферменты ЦТК, что приводит к замедлению цикла Кребса и накоплению цитрата.

Часть цитрата переносится в цитозоль, где расщепляется на ацетил-КоА и ОАА под действием фермента цитратлиазы:

Этот процесс является энергозависимым, поскольку связан с использованием

АТФ.

Оксалоацетат в цитозоле подвергается следующим превращениям:

+ СО2

Пируват транспортируется обратно в матрикс митохондрий. Восстановленный в результате действия малик-фермента НАДФН используется как донор водорода для последующих реакций синтеза жирных кислот (другой источник НАДФН - окислительные стадии пентозофосфатного пути катаболизма глюкозы) (рис. 3.2.).

Рис.2.2. Перенос ацетильного остатка из митохондрий в цитозоль (Т-Транслоказа)

при участии ферментов: 1-цитратсинтаза, 2-транслоказа, 3-цитратлиаза, 4-

малатдегидрогеназа, 5-малик-фермент.

Всинтезе жирной кислоты выделяют стадии:

-образования малонил-КоА;

-удлинения цепи.

Вцитозоле ацетил-КоА карбоксилируется и превращается в малонил-КоА - второй субстрат, необходимый для образования жирной кислоты. Реакцию катализирует биотин-

зависимый фермент ацетил-КоА-карбоксилаза с участием АТФ. Реакция протекает в 2

этапа. На первом - СО2 связывается в активном центре с биотином, а на втором этапе - СО2

переносится на молекулу ацетил-КоА:

Фермент ацетил-СоА-карбоксилаза – регуляторный фермент, является сложным белком, содержащим в качестве простетической группы остаток фосфорилированного биотина (витамина Н).

Процесс синтеза жирной кислоты носит циклический характер. При каждом обороте цикла происходит удлинение жирной кислоты на два углеродных атома. Промежуточные продукты синтеза остаются связанными с ферментом вплоть до образования пальмитиновой кислоты.

После образования малонил-СоА синтез жирных кислот продолжается на мультиферментом комплексе – синтазе высших жирных кислот (пальмитоилсинтазе).

Она состоит из 2 идентичных протомеров, каждый из которых содержит семь доменов с

которая действует как гибкая «рука», делающая синтезируемую молекулу доступной для различных ферментов в комплексе синтетазы жирных кислот. Структурно фосфопантотеиновая группа АПБ соответствует аналогичной группе в коферменте А.

Протомеры синтазы ВЖК находятся в положении «голова к хвосту» и каждый содержит по две SH-группы:

одна -у цистеина в составе кетоацилсинтазы,

другая – у 4- фосфопантеината из АПБ)

Когда в клетке достаточно метаболического топлива для удовлетворения своих энергетических потребностей, то его избыток превращается в жирные кислоты и хранится

в виде триацилглицеролов.

Реакция, катализируемая ацетил-КоА-карбоксилазой, является стадией,

ограничивающей скорость биосинтеза жирных кислот.

Цитрат играет центральную роль в переключении клеточного метаболизма от потребления (окисления) метаболического топлива к хранению топлива в виде жирных кислот. Когда концентрации митохондриального ацетил-КоА и АТФ увеличиваются,

цитрат транспортируется из митохондрий; затем он становится и предшественником цитозольного ацетил-КоА и аллостерического сигнала для активации ацетил-КоА-

карбоксилазы. В то же время цитрат ингибирует активность фосфофруктокиназы-1, снижая

скорость гликолиза.

Накапливаемый пальмитоил-КоА, (продукт синтеза жирных кислот) ингибирует

ацетил-КоА-карбоксилазу по принципу отрицательной обратной связи.

Ацетил-КоА-карбоксилаза также регулируется ковалентной модификацией.

Фосфорилирование, запускаемое гормонами глюкагоном и адреналином, инактивирует фермент и снижает его чувствительность к активации цитратой, тем самым замедляя синтез жирных кислот. В своей активной (дефосфорилированной) форме ацетил-КоА-

карбоксилаза полимеризуется в длинные нити; фосфорилирование сопровождается диссоциацией на мономерные субъединицы и потерей активности ацетил-КоА-

увеличивает и синтез жирных кислот. Низкокалорийная или низкоуглеводная диета с высоким содержанием жиров имеет противоположный эффект.

II -й ресинтез липидов: субстраты, ферменты, последовательность реакций.

Жирные кислоты, синтезированные или поступившие при гидролизе липидов в составе липопротеинов, могут включаться в состав ТАГ или фосфолипидов. Во время роста активируется синтез фосфолипидов, при обильном употреблении пищи – клетка большую часть ВЖК превращает в липиды для хранения. Запасание жиров в жировой ткани -

основная форма депонирования источников энергии в организме человека.

Триацилглицеролы и глицерофосфолипиды синтезируются из одних и тех же предшественников.

Характеристика синтеза ТАГ:

Основными источниками ВЖК в жировой ткани являются:

Скорость освобождения ВЖК из состава липопротеинов зависит от количества и активности липопротеинлипазы (ЛПЛ), которая выходит из адипоцита и фиксируется на поверхности стенки капилляра с помощью гепарансульфата.

Глицерофосфат образуется:

•восстановлением дигидроксиацетонфосфата (метаболита гликолиза) – в печени и жировой ткани;

•из глицерола – только в печени, а в жировой ткани из-за отсутствия глицеролкиназы глицерин не используется.

Триацилглицеролы образуются путем замещения водорода в ОН-группах глицерол-

3-фосфата на ацильные остатки с участием фермента ацилтрансферазы. Насыщенный ацильный остаток занимает положение при первом углероде, ненасыщенные (реже -

насыщенный) -при втором. Образовавшаяся фосфатидная кислота далее дефосфорилируется до диацилглицерина, который затем вновь ацилируется уже третьей молекулой ацил-СоА с образованием триацилглицеринов (рис. 3-8).

Рис.3-8. Синтез фосфатидной кислоты и ТАГ

В зависимости от вида используемых ВЖК, образующаяся фосфатидная кислота

пальмитоолеиновая, олеиновая кислоты,

• Фосфолипидов - при наличии в ее составе полиненасыщенных жирных кислот.

Первые стадии синтеза глицерофосфолипидов и ТАГ, до образования фосфатидной кислоты, протекают одинаково (3-8).

Возможны два пути синтеза глицерофосфолипидов – через активацию: