Свертывающие и противосвертывающие системы крови. Фибринолиз

плазминогена (t-PA) выделяется эндотелием, моноцитами, мегакариоцитами.

Урокиназный активатор плазминогена продуцируется эпителиальными клетками почечных протоков, юкстагломерулярными клетками, фибробластами, макрофагами,

эндотелиоцитами.

3.Фактор XII (фактор Хагемана) – контактный фактор, активатор плазминогена

ипрекалликреина.

4.Прекалликреин – контактный фактор, фактор Флетчера, профермент калликреина, катализирующего образование кининов, но для этого должен сначала активироваться фактором Хагемана (ф.XIIа).

5.Высокомолекулярный кининоген (ВМК, фактор Фитцжеральда) – в

кровотоке находится в комплексе с фактором XII, является рецептором прекалликреина.

Превращение плазминогена в плазмин Ключевым ферментом является плазмин, гидролизующий фибрин до растворимых продуктов. Активаторы превращения плазминогена в плазмин образуются сосудистой стенкой (внутренняя активация) или тканями (внешняя активация).

Внутренний механизм активации разделяют на Хагеман-зависимый (XIIa-

зависимый) и Хагеман-независимый (XIIa-независимый):

o Хагеман-зависимый фибринолиз происходит под влиянием фактора XIIа,

калликреина и высокомолекулярного кининогена (ВМК). Этот путь носит срочный характер и необходим для очистки сосудистого русла от нестабилизированного фибрина, который образуется в процессе внутрисосудистого свертывания кров и.

o Хагеман-независимый фибринолиз осуществляется калликреином и ВМК,

но без фактора Хагемана.

Внешний путь активации, доминирующий, осуществляется при участии активаторов плазминогена t-PA и u-PA (урокиназы). Связывание плазминогена и его активаторов происходит на фибриновом сгустке и обеспечивает локальное образование плазмина.

Распад фибрина и фибриногена Плазмин является очень активной и в то же время относительно неспецифичной сериновой протеазой, которая разрушает фибрин и фибриноген. Образующиеся вследствие этого молекулы, имеющие разную молекулярную массу, обозначаются как продукты деградации фибрина. Ими в основном являются комплексы DDE и D-димеры. Некоторые продукты деградации обладают выраженной физиологической активностью – они снижают агрегацию тромбоцитов и нарушают полимеризацию фибрин-мономеров, являясь, в сущности,

антикоагулянтами.

Ингибиторы фибринолиза

Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (РАI-1, рlasminogen activator inhibitor-1) – основной ингибитор фибринолиза, синтезируется эндотелием сосудов.

Белок специфично ингибирует эффект t-PA и u-РА, препятствуя их взаимодействию с плазминогеном. В свою очередь сам PAI-1 ингибируется протеином С. Таким образом, протеин С не только подавляет коагуляцию (через инактивацию факторов

Va и VIIIа), но и усиливает фибринолиз.

α2-Антиплазмин – фермент (сериновая протеаза), быстродействующий ингибитор плазмина. Он мешает плазминогену адсорбироваться на фибрине, снижая количество образующегося плазмина на поверхности сгустка и тем самым резко замедляя фибринолиз.

α2-Макроглобулин – инактивирует тромбин, XIIа и плазмин. Механизм ингибирования заключается в образовании комплекса α2-макроглобулин+протеаза,

который затем переносится в печень. Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (TAFI, thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor), активируется тромбин-тромбомодулиновым комплексом. TAFI разрушает каталитическую поверхность фибрина, необходимую для действия t-PA. Кроме того, в более высокой концентрации TAFI прямо ингибирует плазминоген, что предотвращает преждевременный лизис тромба.

Таким образом, противосвертывающая (антикоагулянтная) система крови.

Сохранение крови в жидком состоянии определяется наличием в кровотоке естественных веществ, обладающих антикоагулянтной активностью, к ним относятся:

-антитромбин-3 (механизм его действия - блокада тромбина);

-гепарин (механизм его действия – снижение адгезии и агрегации тромбоцитов);

Антитромбин-3 и гепарин обеспечивают 80 % антикоагулянтной активности.

- 2 – Макроглобулин (прогрессивный ингибитор тромбина, калликреина,

плазмина и трипсина) дает 10%;

- Протеины С, S и другие антикоагулянты.

Вторичные физиологические антикоагулянты – образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате ферментативной деградации ряда

факторов свертывания, в следствии чего после начальной активации они утрачивают способность участвовать в гемокоагуляционном процессе и приобретают свойства антикоагулянтов (фибрин, антитромбин-4, продукты расщепления фибрина)

Существуют 2 противосвертывающие системы:

1.Естественные антикоагулянты, которые обеспечивают нейтрализацию небольшого избытка протромбина на местном уровне, без привлечения других систем организма. Сюда же входят клетки макрофаги, которые способны поглощать факторы свертывания.

2.Включается через рецепторные окончания, избытком тромбина в крови.

Рефлекторно повышается выделение естественных антикоагулянтов и активаторов фибринолиза.

Фибринолитическая (плазминовая) система крови.

Фибринолиз – процесс расщепления фибринового сгустка, в результате которого происходит расщепление просвета сосуда.

Плазминовая система состоит из 4х основных компонентов:

1.Плазминоген;

2.Плазмин;

3.Активаторы проферментов фибринолиза;

4.Ингибиторы фибринолиза.

Различают 2 вида фибринолиза:

1.Ферментативныйфибринолиз – осуществляется при участии протеолитического фермента – плазмина. Происходит расщепление фибрина до продуктов деградации.

2.Не ферментативный – осуществляется комплексами гепарин с адреналином,

фибриногеном, фибриназой, антиплазмином, которые тормозят свертывание крови и растворяют предстадии фибрина.

Процесс фибринолиза идет по 2м механизмам: внешнему и внутреннему.

Фибринолиз протекает в 3 фазы:

1. В первой фазе образуется кровяной активатор плазминоген из кровяногопроактиватора;

2.Во второй фазе кровяной активатор плазминогена вместе с другими стимуляторами (щелочная и кислая фосфатаза) превращают плазминоген в активную форму плазмина.

3.В третьей фазе плазмин расщепляет фибрин до пептидов и аминокислот.

8. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Причины, стадии развития, принципы терапии

ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание,

коагулопатия потребления, тромбогеморрагический синдром) — нарушенная свёртываемость крови по причине массивного освобождения из тканей тромбопластических веществ.

Выделяют 3 основных типа течения заболевания.

Острый ДВС синдром.

Подострый ДВС синдром.

Хронический ДВС синдром.

Также существует довольно большое количество классификаций по стадиям развития процесса.

По М.С Мачабели выделяют 4 стадии.

I стадия — гиперкоагуляции

II стадия — коагулопатия потребления

III стадия — резкое снижение в крови всех прокоагулянтов, вплоть до полного отсутствия фибриногена.

IV стадия — восстановительная.

По Федоровой З. Д. и др. (1979), Барышеву Б. А. (1981) классификация имеет

следующий вид.

I стадия — гиперкоагуляции.

II стадия — гипокоагуляции.

III стадия — гипокоагуляции с генерализованной активацией фибринолиза

IV стадия — полноенесвертывание крови.

Причинами хронического (затяжного) ДВС-синдрома чаще всего

являются следующие виды патологии:

1.хрониосепсис, включая затяжной септический эндокардит;

2.хронические иммунные и иммунокомплексные болезни;

3.хронические вирусные заболевания (гепатит, ВИЧ и др.);

4.опухолевые процессы (рак, лимфомы, лейкозы и др.).

Фазы ДВС-синдрома:

I фаза — гиперкоагуляция. Потеря факторов свертывающей системы в процессе обильного кровотечения приводит к удлинению времени образования сгустка и его ретракции, удлинению времени капиллярного кровотечения.

Лабораторные показатели: уменьшение времени свертывания крови, тромбинового времени, положительный этаноловый тест.

II фаза — гипокоагуляция. При геморрагическом шоке в фазе спазма венул и артериол (клинические проявления: дегидратация, бледные и холодные кожные покровы, признаки острой почечной недостаточности) в капиллярах развивается расслоение плазмы и форменных элементов — «сладж»-феномен.

Агрегация форменных элементов, обволакивание их фибрином сопровождаются потреблением факторов свертывания крови и активацией фибринолиза.

Лабораторные показатели: умеренная тромбоцитопения (до 120×109/л), тромбиновое время 60 с и больше, резко положительный этаноловый тест.

III фаза — потребления с активацией местного фибринолиза.

Афибриногенемия в сочетании с выраженной активацией фибринолиза. При этой фазе рыхлые сгустки крови в месте кровотечения быстро (в течение 15-20 мин)

лизируются на 50 %. Лабораторные показатели: увеличение времени свертывания крови, тромбинового времени, уменьшение тромбоцитов до 100×109/л, быстрый лизис сгустка.

IV фаза — генерализованныйфибринолиз. Капиллярная кровь не свертывается, отмечаются паренхиматозное кровотечение, петехиальные высыпания на коже и внутренних органах, гематурия, выпот в синовиальные полости и терминальные изменения в органах и системах.

коагуляционного гемостаза

Заболевания системы гемостаза

Заболевания, связанные с гипокоагуляцией

Тромбоастения Гланцмана – аутосомно-рецессивное заболевание, развивается при врожденном дефиците рецептора GPIIb/IIIa, в результате тромбоциты не способны связаться с фибриногеном. Характеризуется тяжелыми рецидивирующими кровотечениями слизистых.

Болезнь Бернара-Сулье – аутосомно-рецессивное заболевание, при котором развивается дефицит рецептора GPIb, что приводит к кровоточивости десен, тяжелым менструальным кровотечениям, носовым кровотечениям.

Болезнь Виллебранда – аутосомно-доминантное заболевание,

характеризующееся эпизодическими спонтанными кровотечениями в результате недостаточности фактора Виллебранда, обеспечивающего адгезию тромбоцитов в месте повреждения сосуда.

Гемофилия А – аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с врожденным дефицитом фактора VIII и нарушением активации плазменных фактора IX и,

следовательно, фактора X.

Гемофилия В – аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с врожденным дефицитом фактора IX и нарушением активации плазменного фактора X.

Гемофилия С – заболевание, связанное с врожденным дефицитом фактора XI и,

следовательно, нарушением активации плазменного фактора IX.

Тромбоцитопении:

o приобретенные, например, при ДВС-синдроме (повышенное потребление тромбоцитов), при системной красной волчанке (повышенное разрушение тромбоцитов),

o наследственные, например, синдром Вискотта-Олдрича, редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание.

Заболевания, связанные с гиперкоагуляцией

Состояния, связанные с гиперкоагуляцией, встречаются часто, проявляются как тромбофилии и могут быть связаны с наследственными и приобретенными факторами.

Гипергомоцистеинемия развивается в результате генетических дефектов ферментов превращения гомоцистеина или при гиповитаминозах В6, В9, В12.

Антифосфолипидный синдром связан с развитием аутоимунной реаци на отрицательно заряженные фосфолипиды мембран тромбоцитов, эндотелия и т.п.

Проявляется тромбозами вен и артерий, у женщин – привычным выкидышем,

тромбозом сосудов плаценты, гибелью плода.

ДВС-синдром – диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром обусловлен активацией свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза с последующим истощением этих систем и всех остальных – фибринолитической,

ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининвой, комплемента. Отражает срыв механизмов гемостаза и генерализацию процесса коагуляции.

Гемофили́я (от др.-греч. αἷμα — «кровь» и др.-греч. φιλία — «любовь») —

редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови). При этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы,

мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы)

и мышечные ткани (гематомы). Гемофилия относится к геморрагическим диатезам,

обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза (коагулопатия).

Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X. Различают три типа гемофилии (A, B, C).

Гемофилия A (рецессивная мутация в X-хромосоме) вызывает недостаточность в крови необходимого белка — так называемого фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она

встречается наиболее часто, у 80—85 % больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения

при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора — 5—20 %.

Гемофилия B (рецессивная мутация в X-хромосоме) — недостаточность фактора плазмы IX (Кристмаса). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.

Гемофилия C (аутосомный рецессивный либо доминантный (с неполной пенетрантностью) тип наследования, то есть встречается как у мужчин, так и у женщин) — недостаточность фактора крови XI, известна в основном у евреев-

ашкеназов. В настоящее время гемофилия С исключена из классификации, так как её клинические проявления значительно отличаются от А и В.

Лечение

Для диагностики гемофилии применяется: коагулограмма, определение времени свёртываемости, добавление образцов плазмы с отсутствием одного из факторов свёртывания.

Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, её течение контролируется с помощью инъекций недостающего фактора свёртываемости крови,

чаще всего выделенного из донорской крови. Некоторые гемофилики вырабатывают антитела против замещающего белка, что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор

VIII. В целом современные гемофилики при правильном лечении живут столько же,

сколько и здоровые люди.

На настоящий момент для лечения используются концентраты факторов свертывания как полученные из донорской крови, так и рекомбинантные

(выращенные искусственным путём у животных).

Носительницы гена гемофилии на сегодня практически не имеют возможности заранее спланировать рождение больного или здорового ребёнка, за исключением, возможно, процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)

при соблюдении определённого ряда условий. Также, при соблюдении определённых условий, возможно диагностировать наличие гемофилии у плода с 8

недели беременности. Такое исследование можно провести в ряде медицинских