Молекулярные механизмы развития и течения сахарного диабета. Метаболический синдром
.pdf
Гиподинамия и нерациональное питание,
Снижение чувствительности рецепторов, взаимодействующих с инсулином,
Повышение уровня гормона в крови,
Гиперинсулинемия,
Дислипидемия,
Гиперхолестеринемия,
Ожирение,
Гипертензия,
Сердечно-сосудистая дисфункция,
Гипергликемия,
Образование свободных радикалов при распаде белков,
Повреждение клеток организма.
Степени развития патологии, отражающие ее патогенез:
1.Начальная – дисгликемия, сохранение нормальной функции поджелудочной железы, отсутствие диабета и болезней сердца;
2.Среднетяжелая – постепенное развитие толерантности к глюкозе, дисфункция поджелудочной железы, гипергликемия;
3.Тяжелая – наличие сахарного диабета, выраженная патология поджелудочной железы.
Механизмы инсулинорезистентности
Рецепторные механизмы
1. Функциональные нарушения рецепторов – замедляют связывание инсулина и увеличивают время ответа на него:
o увеличение диаметра и площади поверхности жировых клеток (ожирение) -
снижение скорости образования рецепторных микроагрегатов,
o повышенная вязкость мембран (снижение доли ненасыщенных жирных кислот в фосфолипидах, увеличение содержания холестерина),
o блокирование инсулиновых рецепторов антителами,
o нарушение мембран в результате активации процесов ПОЛ.
2. Структурные нарушения рецепторов – не позволяют связываться с гормоном или отвечать на его сигнал: o изменение конформации рецепторов инсулина под влиянием продуктов окислительного стресса.
Пострецепторные механизмы Сопровождаются ослаблением проведения сигнала
через ФИ-3-киназный путь:
1.Дефекты трансмембранных переносчиков глюкозы (ГлюТ4).
2.Нарушение активации белков сигнального пути.
Внастоящее время главной причиной инсулинорезистентности считают ухудшение взаимодействия инсулинового рецептора со своими субстратами и нарушение активности фосфоинозитол-3-киназы.
4. Биохимические процессы, лежащие в основе развития клинических
симптомов сахарного диабета.
Диабет характеризуется полиурией, полидипсией, потерей веса (при увеличенном аппетите), гипергликемией, глюкозурией, кетозом, ацидозом, которые нередко заканчиваются комой. Избыток внеклеточной глюкозы сопровождается её внутриклеточным дефицитом — «голодание среди изобилия», уменьшением поступления аминокислот в мышцы и увеличением скорости липолиза.
Характерный признак диабета — гипергликемия, которая заметно проявляется после еды, поэтому после глюкозной нагрузки концентрация глюкозы в плазме у больного диабетом значительно выше, чем у здорового, а возвращение к начальному уровню проходит медленнее. Гипергликемия >10 ммоль/л превышает реабсорбционные возможности почек и становится причиной глюкозурии.
Выделение oсмотически активных молекул глюкозы влечет за собой потерю больших количеств воды (осмотический диурез).
Длительная гипергликемия способствует неферментативному гликозилированию белков. Определение уровня гликозилированной формы гемоглобина HbAСl используется для оценки эффективности лечения инсулином.
Основные нарушения обмена липидов при диабете: усиление катаболизма липидов, увеличение образования кетоновых тел, снижение синтеза жирных кислот и триацилглицеролов. В силу недостаточности инсулина нарушается гликолиз и стимулируется образование глюкозы из белков (глюконеогенез).
Потребности в энергии удовлетворяются катаболизмом белков и жиров.
Развивается белковая недостаточность. Больной теряет вес. В кровотоке накапливаются кетоновые тела, так как скорость их образования превышает возможности клеток по их использованию. Это приводит к развитию метаболического ацидоза. К дегидратации добавляются потери Na+ и K+.
Метаболические сдвиги при диабете и их проявления
5. Биохимические механизмы развития острых осложнений сахарного диабета.
Осложнения сахарного диабета Быстрые последствия, как правило, характерны для ИЗСД.
1. Высокая гипергликемия – так как практически отсутствует влияние эндогенного инсулина и превалирует влияние глюкагона, адреналина, кортизола,
гормона роста.
2. Глюкозурия – в результате превышения почечного порога для глюкозы, т.е.
концентрации глюкозы в крови, при которой она появляется в моче (около 10,0
ммоль/л). В норме в моче уровень глюкозы 0,8 ммоль/л и до 2,78 ммоль/сут, в других
единицах около 0,5 г/сут, при СД количество теряемой глюкозы составляет до 100
г/сут и более.
3.Преобладание катаболизма белков над анаболизмом ведет к накоплению продуктов азотистого обмена, в первую очередь мочевины и ее повышенному выведению. Углеродный скелет аминокислот уходит в глюконеогенез.
4.Глюкоза и мочевина осмотически удерживают воду в просвете почечного канальца и возникает полиурия. Объем мочи возрастает в 2-3 раза. Активируется центр жажды и начинается полидипсия.
5.Повышенный распад ТАГ в жировой ткани и печени обусловливает аномально высокое окисление жирных кислот и накопление их недоокисленных продуктов – кетоновых тел. Это приводит к кетонемии, кетонурии и кетоацидозу. При сахарном диабете концентрация кетоновых тел возрастает в 100-200 раз и достигает
350мг% (норма 2 мг% или 0,1-0,6 ммоль/л).
6.При полиурии с мочой теряются ионы натрия и калия, и ионы бикарбоната,
что усугубляет ацидоз.
7. В результате п.п.4,5,6 возникает дегидратация (в тяжелых случаях до 5 л)
организма, которая заключается в падении объема крови, приводит к обезвоживанию клеток и их сморщиванию (дряблая кожа, запавшие глаза, мягкие глазные яблоки,
сухость слизистых), уменьшению артериального давления. Ацидоз вызывает одышку
(дыхание Куссмауля) и дополнительную дегидратацию.
8.Дегидратация неминуемо приводит к недостаточности кровообращения в тканях – активируется анаэробный гликолиз, накапливается лактат и в дополнение к кетоацидозу возникает лактоацидоз.
9.Закисление среды вызывает изменение взаимодействия инсулина с рецепторами, клетки становятся нечувствительными к инсулину –
инсулинорезистентность.
10. Ацидоз крови уменьшает концентрацию 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Это, повышая сродство гемоглобина к кислороду, создает тканевую гипоксию и усугубляет лактоацидоз.
6. Биохимические механизмы развития хронических осложнений сахарного диабета.
Отдаленные последствия характерны для обоих типов СД.
Гипергликемия резко повышает потребление глюкозы инсулиннезависимыми
тканями (в частности, клетки артериальных стенок, эндотелий, клетки Шванна,
эритроциты, хрусталик и сетчатка глаза, семенники и гломерулярные клетки почек),
в них вынужденно активируются особые пути метаболизма глюкозы. Интенсивность последних определяется только доступностью глюкозы:
1. Превращение глюкозы в сорбитол. Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление в цитозоле приводит к осмотическому набуханию клеток и нарушению их функций. Например, возникновение катаракты хрусталика, развитие нейропатий (нарушение осязания) из-за нарушений в клетках Шванна.
2. Неферментативное гликозилирование различных белков, изменение их свойств и активация их синтеза за счет избытка энергии:
o увеличивается синтез гликопротеинов базальной мембраны почечных клубочков,
что приводит к окклюзии капилляров и нарушению фильтрации,
o увеличивается синтез гликопротеинов в стекловидном теле и сетчатке глаза, что вызывает отек сетчатки и кровоизлияния,
o гликозилированные белки хрусталика объединяются в крупные агрегаты,
рассеивающие свет, что вызывает помутнение хрусталика и катаракту,
o гликозилирование гемоглобина в эритроцитах, образование гликозилированного гемоглобина HbA1C,
o гликозилирование белков свертывающей системы, что увеличивает вязкость крови, o гликозилирование белков ЛПНП уменьшает их связывание с рецепторами и повышает концентрацию ХС в крови, что вызывает макроангиопатии и развитие
атеросклероза сосудов мозга, сердца, почек, конечностей. o гликозилирование белков ЛПВП, что усиливает их сродство к рецепторам и быструю элиминацию из кровотока.
Из-за трех последних нарушений возникают макроангиопатии, развивается атеросклероз сосудов мозга, сердца, почек, конечностей. Характерно в основном для ИНЗСД.
7.Лабораторная диагностика и критерии скрининга сахарного диабета.
Диагноз инсулинзависимого сахарного диабета ставится если:
1.Имеются классические симптомы (полиурия, полидипсия, снижение массы тела) и концентрация глюкозы натощак в повторных анализах капиллярной крови более 6,1 ммоль/л.
2.В сомнительных (и только!) случаях – отсутствие симптомов в сочетании неоднозначностью результатов анализов – рекомендуется нагрузочная проба с глюкозой.
Для диагностики скрытого сахарного диабета проводят определение толерантности к глюкозе. В этих случаях у людей отсутствуют жалобы и клинические симптомы, характерные для сахарного диабета, а концентрация глюкозы в крови натощак соответствует норме. Однако использование провокационных проб
(например, сахарной нагрузки) выявляет снижение толерантности к глюкозе.
Обследуемый принимает раствор глюкозы из расчёта 1 г
на 1 кг массы тела (сахарная нагрузка). Концентрацию глюкозы в крови измеряют в течение 2-3 ч с интервалами в 30
мин. У здорового человека уровень глюкозы в крови рас-
тет, не превышая 10 ммоль/л, а
затем быстро снижается.
Рис. График изменения концентрации глюкозы Если спустя 2 часа после сахарной нагрузки уровень глюкозы в плазме крови
превысил 10 ммоль/л, то это свидетельствует о нарушении толерантности к глюкозе и является признаком сахарного диабета.
Рис. Приём испытуемым глюкозы из расчета 1,5-2,0 г на кг массы тела. Пробы крови отбирают непосредственно перед приемом глюкозы (нулевая минута, "тощаковый" уровень) и далее через 30,
60, 90 и 120 минут, при необходимости на 180 минуте.
Внорме повышение концентрации глюкозы составляет 50-75% к 60 минуте исследования и снижается до исходных величин к 90-120 минутам.
Вабсолютных единицах по рекомендации ВОЗ подъем уровня глюкозы должен быть не более 7,5
ммоль/л при исходном 4,05 - 5 ммоль/л.
Гипергликемические кривые проявляются повышенным в 2-3 раза уровнем глюкозы крови после нагрузки, что свидетельствует о нарушении гормональных взаимодействий. Нормализация показателей происходит крайне медленно и завершается не ранее 150-180 минут.
Наиболее частой причиной таких кривых является скрытый сахарный диабет 2
типа или повреждение паренхимы печени.
Избыток катехоламинов при феохромоцитоме и трийодтиронина при гиперфункции щитовидной железы, гиперкортицизм, заболевания гипоталамуса и гипофиза также проявляются в виде гипергликемической кривой.
Гипогликемические кривые – повышение концентрации глюкозы не более чем на 25% с быстрым возвращением к исходным значениям.
Наблюдаются при аденоме островков Лангерганса, гипотиреозе, гипофункции коры надпочечников, заболеваниях кишечника и дисбактериозе, гельминтозе.
Иногда пробы берут только на 0 и 120 минутах, однако это нежелательно, так как упускается дополнительная информация о состоянии организма. Например, по крутизне восходящей части кривой можно судить об активности n. vagus,
отвечающего за секрецию инсулина, о всасывающей функции кишечника, о
способности печени усваивать глюкозу.
К примеру, "голодная" печень с истощенными запасами гликогена более активно потребляет глюкозу из крови воротной вены по сравнению с "сытой", и
подъем кривой более плавный. Аналогичная кривая наблюдается при ухудшении всасывания глюкозы вследствие заболевания слизистой кишечника. При циррозе печени отмечается обратная картина.