КР2 ответы

19Факторы. ,влияющГенетическинатоксичность. обуслособвленрорганизмаакцийнностидействиеые

токсикантов.Генетичособенличностскиеи и.Различия, связанныеполомивозрастом.

Представители различных видов живых существ по-разному реагируют на действие химических веществ (межвидовые различия). Это позволяет создавать с утилитарными целями вещества с "избирательным" действием, т.е. такие, токсичность которых в отношении определенного вида (видов) живых существ во много раз превосходит токсичность для других видов. На этом принципе строится разработка многочисленных пестицидов, антибиотиков и т.д. Представители одного и того же вида также могут быть неодинаково чувствительны к токсикантам (внутривидовые различия).

Генетически обусловленные особенности реакций организма на действие токсикантов:

Информация, заключенная в молекулах ДНК определяет морфологические, физиологические и биохимические особенности каждой клетки, которые реализуются в ходе её развития и взаимодействия с окружающей средой. Дифференцировавшиеся клетки, принадлежащие к различным органам и системам, используют лишь часть генетической информации, заключенной в ДНК. Этот фактор и определяет, каким образом каждая клетка будет реагировать на токсикант.

Генетические особенности личности:

Как правило повышенная чувствительность обусловлена мутацией генов, отвечающих за синтез некоторых энзимов, регуляторов биотрансформации ксенобиотиков, рецепторных структур или транспортных белков. Выявляемые при этом аномалии могут иметь как моногенетическую, так и полигенетическую природу. До какого-то времени эти аномалии могут не проявляться фенотипически. Их манифестация происходит лишь при контакте организма с определенными токсикантами.

Различия, связанные с полом:

Различия токсичности веществ, связанные с полом, у человека выражены слабо. Процесс резорбции (всасывания) некоторых веществ проходит с разной скоростью. У женщин, как правило, больше жировой ткани, что сказывается на характере распределения гидрофильных и гидрофобных ксенобиотиков. Активность некоторых энзимов, метаболизирующих чужеродные соединения у мужчин и женщин неодинакова.

Возрастные различия:

В процессе индивидуального развития человека и животных выделяют эмбриональный, фетальный, неонатальный, перинатальный, а также периоды созревания, зрелого возраста и старости. Чувствительность в эти периоды различна. Это обусловлено процессами развития, созревания и дифференциации тканей, возрастными особенностями морфологии, физиологии и биохимии органов и систем организма.

Различия между неонатальным периодом и зрелым возрастом:

1.Резорбция в желудочно-кишечном тракте.

•Проницаемость для белков (иммуноглобулинов) и других макромолекул возрастает на короткий период сразу после родов.

•Скорость всасывания чужеродных соединений выше.

•Кислотность кишечного содержимого понижена.

•Скорость эвакуации содержимого желудка ниже.

2.Распределение.

•Более высокое соотношение объемов экстрацеллюлярной/интрацеллюлярной жидкости.

•Более низкое содержание жировой ткани.

•Понижена способность белков плазмы крови связывать ксенобиотики.

•Повышена проницаемость гематоэнцефалического барьера.

•Более высокая относительная масса мозга и печени.

3.Биотрансформация.

•Масса гладкого эндоплазматического ретикулума в гепатоцитах в постнатальном периоде возрастает.

•Биотрансформация чужеродных соединений в целом низка, в постнатальном периоде возрастает.

•Способность к индукции микросомальных ферментов у новорожденных выше, чем у взрослых.

4.Экскреция.

•Соотношение масса почек/масса тела у новорожденных в два раза выше, чем у взрослых.

•Число и размеры почечных клубочков у новорожденных ниже.

•Фильтрационная способность невысокая, в постнатальном периоде повышена.

•Канальцевая секреция редуцирована; постепенно повышается в процессе созревания.

•Скорость реабсорбции выше.

•Секреция желчи ограничена

Различия между периодом зрелости и старости:

1.Резорбция в желудочно-кишечном тракте.

•Постепенное снижение числа резорбирующих клеток.

•Повышение рН содержимого желудка.

•Снижение подвижности желудочно-кишечного тракта.

•Понижение интенсивности обмена в слизистой тонкой кишки.

2.Распределение

•Уменьшение количества воды в организме.

•Увеличение количества жировой ткани.

•Ослабление кровотока в тканях.

•Снижение проницаемости гистогематических барьеров.

•Снижение связывающей способности белков крови.

3.Биотрансформация.

•Частичное снижение метаболической активности печени.

4.Экскреция.

•Незначительное понижение почечной секреции.

•Замедление почечной экскреции.

20Явления.,наблюдаемыепридлительномвоздействии токсикантов:основныеформыиххарактеристика. Толерантность.Видытолерантности.Основныемеханизмы толерантности.Тахифил.Определение,характеристикаксия явления,возмехаформированияизмыожые.Хроническое отравление.

Выделяют четыре основные формы проявления этого феномена:

• толерантность

• химическая зависимость • привыкание

• хроническое отравление.

Первые три формы развиваются при контакте с веществом, поступающим в организм в действующей дозе, т.е. первоначально вызывающей отчетливый эффект. Эти формы важны прежде всего при оценке действия веществ, которые человек как правило принимает умышленно: лекарственные препараты, наркотические средства, вредные привычки (курение, прием алкоголя) и т.д.

Последняя форма (хроническое отравление) развивается в результате длительного контакта с токсикантом в малых, близких к пороговым, или даже подпороговых, дозах.

При повторном введении действующей дозы отмечается понижение чувствительности организма к веществу – толерантность. Она формируется лишь в отношении ограниченного круга веществ. Скорость и выраженность феномена также не одинаковы при действии различных токсикантов. В ряде случаев толерантность может быть тесно связана с явлением, получившим название "зависимость" от ксенобиотика.

Виды толерантности:

• По скорости формирования выделяют:

- острую форму (тахифилаксия) - возникает после однократного или повторного действия вещества; - хроническую форму - развивается при частом и длительном контакте с веществом

• По механизму формирования:

- кажущуюся (мнимую, диспозиционную); - истинную (функциональную, клеточную).

Основные механизмы толерантности:

1.Ослабление резорбции

2.Усиление элиминации (экскреции, метаболизма)

3.Модификация распределения

4.Количественные/качественные изменения биомишеней и эффекторных систем клеток

5.Конкурентное и неконкурентное экранирование рецепторов, с которыми взаимодействуют токсиканты, продуктами их метаболизма или веществами, образующимися в ходе развития токсического процесса

6.Истощение запасов нейромедиаторов вследствие длительного воздействия синаптических ядов

Формирование толерантности к конкретным веществам возможно по одному или нескольким из перечисленных механизмов.

Тахифилаксия — явление развития толерантности к веществу, вводимому в действующей дозе, уже после однократного контакта с ним. Формирование тахифилаксии - дозо-зависимый феномен. В ряде случаев повторное действие токсиканта в малых и даже умеренных дозах не приводит к формированию толерантности. Однако эффект развивается после однократного действия вещества в высокой дозе. Иногда тахифилаксия развивается и на подпороговые дозы веществ. Тахифилаксия продолжается до полного прекращения биологического действия соответствующего ксенобиотика. Эффект можно вызвать как на целом животном, так и на изолированных органах.

Причина тахифилаксии состоит в изменении функций многих биологических систем, однако основной, по-видимому, является изменение функционального состояния рецепторного поля сосудистого русла. Еще одной причиной тахифилаксии может быть быстро развивающееся истощение пула нейромедиаторов. Характерным примером является быстро развивающаяся толерантность к симпатомиметикам непрямого действия (эфедрину, амфетамину).

Хроническое отравление — отравление, развивающееся в результате длительного воздействия токсиканта, как правило, в дозах, не вызывающих проявлений токсического процесса при однократном поступлении в организм.

В каждом случае воздействия конкретного вещества механизмы хронического отравления достаточно специфичны. Однако все они могут быть отнесены к одной из групп:

1.Токсикокинетические — в основе лежат процессы, приводящие к накоплению (материальная кумуляция) веществ в органах-мишенях до некоего критического уровня, достаточного для инициации патологии (тяжелые металлы, ПАУ, полигалогенированные углеводороды и т.д. - вещества с длительным периодом полуэлиминации).

2.Токсикодинамические — совокупность постепенного накопления и накопления многочисленных сохраняющихся во времени микронарушений со стороны биологических систем организма, развивающихся вследствие повторного воздействия токсиканта в подпороговых дозах (функциональная кумуляция), и изменения реактивности биосистем в отношении токсикантов (ядовитые газы, ФОС, цианиды и т.д. - вещества с коротким периодом полуэлиминации).

21Зависимость. доза« -эффект»втоксик:науровнелогии отдельклетокиорг,науровнеыхноворганизма,группе.

Зависимость "доза-эффект" может быть прослежена на всех уровнях организации живой материи: от молекулярного до популяционного. При этом в большинстве случаев будет регистрироваться общая закономерность: с увеличением дозы - увеличивается степень повреждения системы; в процесс вовлекается все большее число составляющих её элементов.

Для описания изменения влияния некоторого лиганда на биологический объект в зависимости от его концентрации используют кривые доза-эффект. В большинстве случаев график представляет собой S-образную кривую.

1) Зависимость «доза-эффект» на уровне клеток

В основе исследования зависимости «доза-эффект» лежит рецепторная концепция (оценивают взаимодействии токсиканта с молекулами-мишенями). Токсичность веществ во многом определяется их способностью взаимодействовать с рецепторами определенных типов.

Измерение афинности (степени сродства токсиканта к рецептору) токсиканта к рецептору представляет собой экспериментальное изучение зависимости между количеством вещества, добавляемого в инкубационную среду, и количеством образующегося в результате взаимодействия токсикант-рецепторного комплекса.

Образование комплекса вещества и рецептора:

Общепризнанно, что процесс образования комплекса вещества с рецептором подчиняется закону действующих масс. Степень насыщения рецептора токсикантом "у" есть отношение связавшегося с веществом рецептора к общему количеству рецепторов:

, где Для более сложной модели взаимодействия "токсикант-рецептор":

, где n (константа Хила) - формально отражает число молекул токсиканта, принимающих участие в образовании одного комплекса "токсикант-рецептор".

Эффективность. В многочисленных опытах показано, что между способностью вещества образовывать комплекс с рецептором определенного вида и выраженностью формирующегося при этом биологического эффекта далеко не всегда прослеживается прямая зависимость. Для описания результатов экспериментальных исследований, в которых эта зависимость изучалась, предложен ряд теорий

(оккупационная, теория "скорости взаимодействия", конформационных изменений рецептора).

2) Зависимость «доза-эффект» на уровне органов

Чувствительность различных органов и систем организма к токсиканту не одинакова. Изучение изолированных органов в искусственных условиях, моделирующих естественную среду, имеют большое значение для выяснения механизмов взаимодействия токсиканта и организма.

3) Зависимость "доза-эффект" на уровне организма

Определение зависимости "доза-эффект" на уровне организма имеет ограниченное значение, так как организмы обладают биологической изменчивостью. Т.е.

зависимость "доза-эффект" отражает свойства не только токсиканта, но и

организма, на который он действует. На практике это означает, что количественную оценку токсичности, следует проводить в эксперименте на различных биологических объектах, и обязательно прибегать к статистическим методам обработки получаемых данных.

4) Зависимость "доза-эффект" в группе

При изучении этой зависимости, можно исходить из представлений, развитых при изучении зависимости на уровне отдельного организма. С увеличением дозы растет не только выраженность эффекта, но и количество индивидов с эффектом. В результате выроженность эффекта отражается как средняя величина с учетом статистических данных.

22Эпидем. метисследовандылогическтоксикологиия: е основныекатего ритипы,осноказателивные,методы эпидемиологическогоисследования,интерпретация результатов.

Эпидемиология - наука, изучающая закономерности возникновения и распространения любых патологических состояний среди людей и разрабатывающая меры борьбы и профилактики.

Основные категории эпидемиологических исследований:

•Описательные: способствуют формированию гипотез о факторах риска, определению территории риска и группы риска развития патологии

•Аналитические: направлены на определение причинно-следственных связей между воздействием и нарушениями здоровья

•Интервенционные: установление причинно-следственных связей, но исследователь оценивает результаты своего активного вмешательства в изучаемое явление

Основные показатели

Классификация показателей:

1.Показатели состояния обследуемой популяции

2.Характеристики исследуемого фактора

3.Показатели, характеризующие другие факторы, модулирующие действие основного

4.«Запутывающие» факторы

Показатели состояния обследуемой популяции:

•Относительный риск (ОР) – отношение распространенности эффекта в группе лиц, контактировавших с «вредным» фактором, к распространенности в группе, не имевших такого контакта.

ОР = (БП/П)/(БНП/НП)

БП – число случаев заболевания среди повергающихся воздействию фактора П – общее число обследованных лиц, подвергающихся воздействию

БНП – число случаев заболевания среди неподвергающихся воздействию фактора

НП – общее число обследованных лиц неподвергающихся воздействию

•Атрибутивный риск (АР) – характеристика обычно используется, когда выявляемый эффект может быть следствием действия не только изучаемого, но и иных факторов.

АР = (РФ-РО)/РФ РФ – абсолютный риск заболевания в группе лиц, контактировавших с

комплексом факторов, в том числе и изучаемым РО – абсолютный риск заболевания в группе лиц, контактировавших с

аналогичным комплексом факторов, за исключением изучаемого

•Стандартизированная заболеваемость (СЗ) – является общим методом, с помощью которого характеристики одной или более групп сравнения упорядочиваются в форму статистических величин

Эмпирические исследования – это исследования без преднамеренного вмешательства в естественное течение и развитие заболевания. Исследователь наблюдает и фиксирует необходимую информацию в соответствии с программой исследования.

В эксперименте исследователь целенаправленно и сознательно контролирует основные параметры, являющиеся предметом изучения, а также распределяет объекты исследования по определенным группам.

Когортные исследования – исследования, в которых происходит замена истинного эксперимента в ситуации, когда эксперимент невозможен. При проведении исследования в когорту включаются лица, у которых отсутствует изучаемое заболевание, но оно может проявиться в дальнейшем.

При проведении исследования «случай-контроль» формируются две группы. Сначала производится отбор группы пациентов с изучаемым заболеванием и сходной по остальным признакам группы лиц без этого заболевания. Затем оценивается частота воздействия возможного фактора риска в обеих группах. Обнаружение в группе больных большей доли лиц, подверженных изучаемому фактору, чем в контрольной группе, указывает на то, что между развитием болезни и действием этого фактора существует какая-то связь.

Интерпретация результатов

В ходе эпидемиологических исследований редко удается выявить абсолютную связь между интересующим фактором и изучаемой патологией. В настоящее время в токсикологии признано, что степень научной обоснованности вывода о наличии причинно-следственных связей между действием "вредного" фактора и нарушением здоровья определяется:

•достоверностью и выраженностью математических характеристик силы связи между явлениями, полученных в ходе исследования;

•специфичностью выявленной связи;

•воспроизводимостью результатов, получаемых в разных исследованиях;

•временной последовательностью событий (сначала действие, затем эффект);

•биологической возможностью связи между фактом действия вещества и развитием конкретной формы токсического процесса;

• дозовой зависимостью оцениваемого эффекта.

23Оценриска. действтоксиканта.Процеоценкияриска. с Недостаткиметоценкидологиириска.

Риск - это вероятность ущерба здоровью (т.е. вероятность травмы, заболевания или смерти при определенных условиях). Иными словами, риск - это потенциальная возможность реализации нежелательных последствий некоторого события. Частным случаем оценки риска является

количественная оценка вероятности ущерба здоровью человека, связанного, например, с действием химических веществ, находящихся в окружающей среде.

Базовой информацией для проведения исследования является токсикологическая характеристика вещества, риск от воздействия которого предполагается оценить. Изучение токсикологической характеристики - сложный процесс, включающий целый спектр технических приемов:

1.Определение химических и физических свойств.

2.Определение судьбы вещества в окружающей среде и способов воздействия на биологические системы: т.е. источники вещества, его стойкость на местности, пути превращения в окружающей среде и возможности биоаккумуляции и биомагнификации в организмах живых существ.

3.Тесты in vivo: оценка острой токсичности (величины ЛД50 и ЛК50); подострое (токсичность при 90-суточном скармливании токсиканта; токсичность при 30-90 суточном ингаляционном и/или чрезкожном воздействии) и хроническое действие (токсичность при пожизненном введении); специальные виды токсичности (раздражающее действие; способность сенситизации кожных покровов; тератогенность; канцерогенность; репродуктивная токсичность); избирательная токсичность (нейротоксичность; гепатотоксичность;

пульмонотоксичность; нефротоксичность и т.д.)

4.Тесты in vitro: мутагенность (исследования на прокариотах, эукариотах); способность вызывать хромосомные аберрации; канцерогенность.

5.Натурные исследования: эпидемиологические исследования; оценка экологического ущерба.

Токсиканты, способные провоцировать процессы по пороговому принципу, могут быть охарактеризованы с помощью критерия индекс опасности. Оценить риск контакта с таким веществом означает определить порог его токсического действия, выразив его через величины предельно допустимой дозы или концентрации.

В ходе оценки риска измеряют действующие дозы токсикантов, находящиеся в окружающей среде - экспозиционные дозы (ЭД), после чего их сравнивают с величинами безопасных доз и концентраций и на этом основании судят о степени риска воздействия.

Определяют и рекомендуемую дозу (РД) – максимальную дозу токсиканта, ниже которой не должно возникать неблагоприятных последствий для здоровья.

Эти характеристики высчитывают по специальным методикам, в основе которых лежит зависимость "доза-эффект". Указанные величины характеризуют количество токсиканта (в миллиграммах на кг массы тела или миллиграммах на единицу объема объекта или среды), контакт с которым не приводит к появлению каких бы то ни было неблагоприятных последствий при хроническом действии в популяции.

Часто для оценки риска используют еще одну величину - хронического ежедневного приема (ХЕП). Она характеризует воздействие токсиканта, при условии контакта с ним на протяжении всей жизни. Единицей измерения ХЕП является величина массы токсиканта приходящаяся на величину массы тела в единицу времени (мг/кг/сут).

Индекс опасности – это отношение ЭД к РД (ЭД и РД при расчете должны выражаться в одинаковых величинах). Если индекс опасности выше 1, это означает, что имеется риск, связанный с действием токсиканта.

Риск развития эффектов, развивающихся по беспороговому принципу, должен быть охарактеризован другим способом. В частности, следует установить действующую дозу токсиканта, при которой