КР2 ответы

Этому способствует и то обстоятельство, что молекулярный кислород в 7 - 8 раз лучше растворяется в липидной фазе, чем в воде и гидрофильных сайтах клетки.

Процесс перекисного окисления усиливается вторичным образованием из липидов высоко реакционно-способных и легко диффундирующих карбонильных радикалов, которые могут обусловливать неблагоприятные процессы, развивающиеся в клетках далеко за пределами сайта своего образования не только клетки, но и органа.

Для развития патологического процесса важно, чтобы окислительновосстановительный цикл превращения ксенобиотика "работал" достаточно долго,

с тем, чтобы произошло истощение механизмов антирадикальной защиты клетки.

Для развития процесса важна степень насыщенности тканей кислородом. В полностью аэробной среде образующийся из ксенобиотика восстановленный метаболит подвергается быстрому обратному окислению. При этом значительно возрастает количество радикалов в виде вторичных активных форм кислорода. Поэтому хорошо снабжаемые кровью и насыщенные кислородом ткани (легкие, сердце, головной мозг) являются более чувствительными к повреждающему действию прооксидантов.

2. Активация фосфолипазной активности

Важным механизмом повреждения биологических мембран является гидролиз фосфолипидов, наступающий вследствие активации фосфолипаз (особенно фосфолипазы A2). Активация энзима происходит в результате прямого или опосредованного (гипоксия, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и т.д.) действия многих токсикантов на клетки организма.

Результатом действия фосфолипазы А2 на липиды биологических мембран является

высвобождение арахидоновой кислоты. Последняя является, в свою очередь, субстратом энзима циклооксигеназы. Превращение арахидоновой кислоты под влиянием энзима приводит к образованию эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклинов) - веществ, активирующих воспалительные процессы в тканях. Под влиянием другого энзима, 5-липоксигеназы, арахидоновая кислота превращается в лейкотриены и эйкозатетраеноевые кислоты. Эти вещества являются химиоатрактантами нейтрофилов, веществами, регулирующими сосудистую проницаемость.

Еще одним продуктом энзиматического расщепления липидов мембран является фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ) - клон биологически активных веществ (более 150 аналогов) близкого строения. ФАТ чрезвычайно токсичные вещества (LD50 для кролика - 0,005 мг/кг; для собаки - 0,07 мг/кг), вызывающие при внутривенном введении шокоподобное состояние (острый, некупируемый коллапс, бронхоспазм и др.).

Возможные механизмы непосредственного действия токсикантов на биологические мембраны:

11Механизмы. цитотоксическо годейксенобиотиковтвия. Повреждпроцессовсинтезаб лкуклеиниекислот. вых Механизмыдействингибиторовнуклеинятезакислотвых белков.

Ксенобиотики могут вызывать цитотоксическое действие путем воздействия на процессы синтеза белка и нуклеиновых кислот вклетках. Они могут встраиваться в ДНК и вызывать мутации, или блокировать синтез белка, необходимого для нормальной функции клетки. Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот, такие как цитостатики, могут блокировать деление клеток, вызывая таким образомцитотоксическое действие. Они могут встраиваться в ДНК и вызывать мутации, блокировать синтез ДНК или препятствовать его репликации. Ингибиторы синтеза белка, такие как антибиотики или токсины, блокируют процессы синтеза белка, препятствуя нормальной функции клеток. Они могут связываться с рибосомами и препятствовать синтезу белка, или вызывать его деградацию. При этом, различные механизмы действия ксенобиотиков могут приводить к повреждению механизмов регуляции клеточной активности, таких как прямое межклеточное взаимодействие или гуморальная регуляция. Например, ксенобиотики могут повреждать рецепторы на поверхности клеток, что может привести к изменению числа рецепторов или десенсибилизации рецепторов к гормонам и другим сигнальным молекулам.

12Действбиологические. токсикантовна механизмы регуляцииклеточнойактивности:прямоемежклеточное взаи,механизмыодействиегуморальнойрегуляции. Особенностиповрм жденияханизмрегуляцииклеточнойв активности.

Прямое межклеточное взаимодействие:

Клетки во многих тканях вырабатывают специальные БАВ, влияющие на функциональное

состояние соседних структур. Локальными биорегуляторами особенно богато сосудистое русло.

Здесь синтезируются и действуют оксид азота, эндотелины, лейкотриены, тромбоксаны,

простагландины, фактор агрегации тромбоцитов. Механизм действия некоторых токсикантов

может быть связан с активацией процесса образования этих веществ, ингибированием разрушения, имитацией их действия (агонисты).

Тесный контакт между клетками обеспечивает сдерживание их размножения. Механическое

разобщение клеток провоцирует клеточный рост. У клеток злокачественных опухолей повреждены структуры, воспринимающие сигналы контактного ингибирования, поэтому даже в условиях

полного окружения другими клетками они продолжают бурно размножаться. Не исключено, что в этом состоит один из механизмов канцерогенного действия некоторых токсикантов.

Механизмы гуморальной регуляции:

В качестве переносчиков информации между органами выступают гормоны. В регулируемых клетках формируется специальный рецепторный аппарат, реагирующий на изменение концентрации в окружающей среде соответствующих регуляторов. Гормоны меняют специфическую активность определенных энзимов, влияют на скорость их синтеза и разрушения, регулируют транспорт химических веществ через биологические мембраны.

Можно выделить две основные группы гормонов с учетом механизма их действия:

1. Гормоны, регулирующие процессы синтеза белка:

•Эстроген, андроген, тироксин, трийодтиронин, соматотропин, глюкокортикоиды, инсулин, АКТГ и др.

•Усиливают белковый синтез

•Их действие нарушается блокаторами синтеза белка: актиномицином, пуромицином и др.

•Индуцирующая активность гормонов по-разному реализуется в разных тканях. Эффект

наступает после продолжительного латентного периода (от нескольких часов до суток).

2. Гормоны, регулирующие содержание вторичных месенджеров (цАМФ, диацилглицерол, фосфоинозитиды и др.) в клетках:

•Катехоламины, окситоцин, вазопрессин, инсулин, глюкагон и др.

•Эти гормоны взаимодействуют с соответствующими рецепторами, локализующимися на клеточной поверхности, что и приводит к изменению содержания в клетках регуляторов клеточной активности

•Распределение этих рецепторов в тканях определяет характер действия на них гормонов.

Особенности повреждения механизмов регуляции клеточной активности:

•В результате токсического действия ксенобиотиков на регуляторные механизмы формируются нарушения восприятия, памяти, мышления, двигательной активности, гемодинамики, дыхания, вегетативных процессов, метаболизма в органах и тканях;

•Чем больше токсикант структурно напоминает естественный биорегулятор, тем специфичнее его действие на организм, при этом он либо имитирует эффект биорегулятора (агонист), либо блокирует его (антагонист);

•Вещества, изменяющие количество нейромедиатора, находящегося в синаптической щели в момент передачи нервного импульса, как правило, обладают высокой токсичностью. Это обусловлено тем, что степень возбуждения постсинаптических рецепторов определяется количеством образующихся комплексов медиатор-рецептор в единицу времени, а следовательно, зависит от концентрации медиатора в синаптической щели. В основе токсического действия таких веществ лежит нарушение механизмов синтеза нейромедиаторов (гидразин и его производные), их высвобождения (тетанотоксин, ботулотоксин) и разрушения (ФОС, карбаматы).

13Изменение. числарецепторов,вызываемоедействи м ксенобиотиков.Десенсибилизациярецепторов.

Число селективных рецепторов на клеточной мембране определяется соотношением скоростей

процессов их разрушения и синтеза. Рецепторы представляют собой белковые молекулы, и их биосинтез ничем не отличается от синтеза других белков. Некоторые ксенобиотики (особенно при длительном воздействии на организм) в состоянии оказывать влияние на синтез, биодоступность и разрушение тех или иных рецепторов. В итоге изменяются свойства как биорецепторных систем, так и организма в целом, в частности его чувствительность к токсикантам.

Уменьшение количества рецепторов, как правило, является следствием длительного действия токсиканта — агониста эндогенного лиганда рецептора, либо самого лиганда в несвойственных организму концентрациях. Примерами рецепторов, для которых экспериментально доказана возможность такой реакции, являются рецепторы к ацетилхолину, инсулину, пролактину, а также рецепторы с тирозинкиназной активностью. Разрушение интернализировавшегося рецептора и его синтез идут параллельно. При хроническом стимулировании структуры развивается постепенное, но стойкое снижение числа рецепторов за счет неспособности процессов синтеза компенсировать усиленный распад рецептора.

Десенсибилизация рецепторов:

Явление быстро развивающегося понижения реактивности рецепторно-эффекторного комплекса

клеток вследствие действия на него агониста. Десенсибилизация — это переход рецептора после его взаимодействия с агонистом в новое неактивное состояние (иную конформацию), при котором продолжение действия вещества не приводит к дополнительной активации эффекторной системы.

Выявляется при действии на биологический объект различных ксенобиотиков в возрастающей концентрации. Известно, что в нормальных условиях в активном состоянии находится лишь малая часть рецепторов к эндогенным лигандам.

14Концепция. IфазыметаболизмаII ксен обиотиков.Следствия химическоймодификациимолекулыксен.Локализацияб отика процессовбиотрансформации.

Концепция I и II фазы метаболизма ксенобиотиков:

•Фаза - этап биотрансформации, в ходе которого к молекуле соединения либо присоединяются полярные функциональные группы, либо происходит окисление или (реже) восстановление молекул с помощью оксидо-редуктаз, либо путем их гидролиза эстеразами и амидазами.

•II Фаза - этап биологической конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами (глутатион, глюкуроновая кислота, сульфат, метилирование и т.д.)

Биологический смысл явления - превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма (гидрофильные продукты), и тем самым, сокращение времени его действия.

Далеко не всегда преобразования молекулы представляет собой чередование и II фаз метаболизма. Возможна и более сложная последовательность реакций биопревращений.

Следствия химической модификации молекулы ксенобиотика:

1.Ослабление токсичности - "метаболическая детоксикация";

2.Усиление токсичности;

3.Изменение характера токсического действия;

4.Инициация токсического процесса.

Локализация процессов биотрансформации:

Основным органом метаболизма ксенобиотиков является печень, главным образом благодаря разнообразию и высокой активности здесь ферментов биотрансформации. Другие органы также участвуют в метаболизме ксенобиотиков (например, почки и легкие).

Энзимы (ферменты) и , и II фаз метаболизма ксенобиотиков локализованы в основном внутриклеточно. Небольшое их количество определяется в растворимой фракции циотозоля, митохондриях, большинство же связаны с гладким эндоплазматическим ретикулумом (микросомами).

Часть ферментных систем метаболизма ксенобиотиков локализуются в жидкостях организма. Прежде всего, это эстеразы плазмы крови, участвующие в гидролизе целого ряда чужеродных веществ.

• l Фаза метаболизма в широком смысле может быть определена, как этап биотрансформации, в ходе которого к молекуле соединения либо присоединяются полярные функциональные группы, либо осуществляется экспрессия таких групп, находящихся в субстрате в скрытой форме

Это достигается либо путем окисления или (значительно реже) восстановления молекул с помощью оксидо-редуктаз, либо путем их гидролиза эстеразами и амидазами

Энзимы фазы, участвующие в процессе биотрансформации ксенобиотиков, можно классифицировать в соответствии с типом активируемой ими реакции:

1. Оксидазы смешанной функции: цитохром Р-450 (Р450) и флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО)

2.Простагландинсинтетазы-гидропероксидазы (ПГС) и другие пероксидазы

3.Алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы;

4.Флавопротеинредуктазы

5.Эпоксидгидролазы

6.Эстеразы и амидазы

Цитохром Р-450-зависимая монооксигеназная система:

•Обладают низкой субстратной специфичностью, вызывая превращения веществ самого разного строения, и потому часто называются оксидазами смешенной функции (ОСФ);

•Р-450 относятся к группе гемопротеинов типа цитохромов b - пигментов, активно связывающих монооксид углерода;

•Р-450 представляют собой семейство энзимов, локализующихся в ЭПР, которые могут быть разделены с помощью иммунологических и иных методов на несколько подсемейств;

•Реакции микросомального окисления, протекающие при участии Р-450, как правило, зависят от содержания O2 и НАДФН в среде;

•Молекулярный кислород активируется цитохромом Р-450;

•Активация осуществляется с помощью НАДФН при участии флавинсодержащего энзима НАДФН-цитохром Р-450 редуктазы. Поскольку донором электронов в

превращениях субстратов, катализируемых этими энзимами, является НАДФН, суммарное уравнение реакции может быть записано следующим образом: