Волкова_С_А_,_Боровков_Н_Н_Основы_клинической_гематологии
.pdfЛимфома Беркитта/ |
+ |
– |
– |
+ |
+ |
– |
+ |
NA |
– |
Беркиттоподобная |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
лимфома |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лимфоплазмоцитар- |
+ |
+ |
– |
– |
+ |
– |
–(+) |
– |
– |
ная лимфома |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Примечания: «+» — больше 90% позитивных клеток; «+(–)» — больше 50% позитивных; «–(+)» — меньше 50% позитивных; «–» — меньше 10% позитивных клеток; sig — мембранные иммуноглобулины; cig — цитоплазматические иммуноглобулины; * — Т-клеточный вариант встречается приблизительно в 20–30% ПЛЛ; NA — not applicable (не применяется).
281 |
лимфомы Неходжкинские .15 Глава |
282
Та б л и ц а 15.2
Иммунофенотипические (иммуногистохимические) маркеры T/NK-клеточных лимфом/лейкозов
Вид опухоли |
CD3 |
CD5 |
CD7 |
CD4 |
CD8 |
CD30 |
NK16/56 |
Цитоток- |
ТкР** |
|
|
|
|
|
|
|
|
сические |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
гранулы* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Т-клеточный пролимфоцитар- |
+ |
– |
+ |
+(–) |
–(+) |
– |
– |
– |
α/β |
ный лейкоз |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Т-клеточный гранулярный лим- |
+ |
– |
+ |
– |
+ |
– |
+/– |
+ |
α/β>>γ/δ |
фоцитарный лейкоз |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Грибовидный микоз |
+ |
+ |
+ |
+ |
–(+) |
–(+) |
– |
– |
α/β |
Первичная кожная анапласти- |
+ |
+(–) |
+(–) |
+(–) |
– |
+ |
–(+)/–(+) |
+/– |
α/β |
ческая крупноклеточная лим- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фома |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Анапластическая крупноклеточ- |
+(–) |
+(–) |
–(+) |
+(–) |
–(+) |
+ |
– |
– |
α/β |
ная лимфома |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Периферическая Т-клеточная |
+(–) |
+(–) |
–(+) |
+(–) |
–(+) |
–(+) |
–(+)/–(+) |
–(+) |
α/β>γ/δ |
лимфома неспецифицированная |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Подкожная панникулит-подоб- |
+ |
+ |
+ |
–(+) |
+(–) |
–(+) |
–/–(+) |
+ |
γ/δ>>α/β |
ная Т-клеточная лимфома |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гепатоспленическая Т-клеточ- |
+ |
– |
+ |
– |
– |
– |
+/+(–) |
+ |
γ/δ>>α/β |
ная лимфома |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ангиоиммунобластная Т-кле- |
+ |
+ |
– |
+(–) |
–(+) |
– |
– |
– |
α/β |
точная лимфома |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Онкогематология .3 Часть
Экстранодальная NK/T-клеточ- |
s–, |
– |
–(+) |
–(+) |
– |
– |
–/+ |
+ |
– |
ная лимфома |
c+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
Ассоциированная с энтеропати- |
+ |
+ |
+ |
–(+) |
+(–) |
+(–) |
– |
+ |
α/β>>γ/δ |
ей Т-клеточная лимфома |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Т-клеточная лимфома/лейке- |
+ |
+ |
– |
+(–) |
–(+) |
+(–) |
– |
– |
α/β |
мия взрослых |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Примечания: «+» — больше 90% позитивных клеток; «+(–)» — больше 50% позитивных; «–(+) » — меньше 50% позитивных; «–» — меньше 10% позитивных клеток; * цитотоксические гранулы — специфичны для NKклеток (натуральных киллеров или больших гранулированных лимфоцитов). NK являются цитотоксичными; в их цитоплазме находятся маленькие гранулы, содержащие перфорин и протеазы. Перфорин выделяется непосредственно возле инфицированной клетки и образует поры в её клеточной мембране, через которые заходят протеазы и другие молекулы, приводя к апоптозу или осмотическому лизису клетки; ** ТкР (TCR) — поверхностные белковые комплексы Т-лимфоцитов, ответственные за распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости на поверхности антигенпрезентирующих клеток. TCR представляет собой гетеродимерный белок, состоящий из двух субъединиц — α и β либо γ и δ, представленных на поверхности клетки. Субъединицы закреплены в мембране и связаны друг с другом дисульфидной связью. По своей структуре субъединицы TCR относятся к суперсемейству иммуноглобулинов.
283
лимфомы Неходжкинские .15 Глава
Часть 3. Онкогематология
на вовлечение ЖКТ показаны эндоскопические исследования (ФГДС, ФКС). Для исключения поражения костного мозга осуществляют билатеральную трепанобиопсию и пункционное исследование костного мозга.
Взависимости от распространенности процесса лимфомы разделяют по стадиям в соответствии с классификацией, принятой в г. Энн Арбор (Ann Arbor, США) в 1971 г. — первоначально для стадирования лимфомы Ходжкина.
Всоответствии с классификацией Энн Арбор, выделяют I, II, III, IV стадии лимфомы, А — без симптомов интоксикации,
В— с симптомами интоксикации в виде:
•необъяснимой потери веса более чем на 10% за 6 месяцев до установления диагноза;
•необъяснимой лихорадки выше 38°С;
•проливных ночных потов.
I стадия: поражение одной группы лимфатических узлов или отдельного экстранодального участка или органа (IE).
«Е» — наличие экстранодального участка поражения, отделенного, но рядом лежащего с основным лимфоидным конгломератом.
II стадия: поражение двух или более групп лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы или локальное вовлечение одного экстранодального органа или участка, связанного с региональными лимфатическими узлами, с вовлечением (или без него) других групп лимфатических узлов по одну сторону от диафрагмы (IIE). Может быть указано количество пораженных групп лимфатических узлов, например II3.
III стадия: вовлечение групп лимфатических узлов по разные стороны диафрагмы, которое может также сопровождаться локальным экстранодальным поражением органа или участка (IIIE), селезенки (IIIS), или обоих (IIIS+E).
IV стадия: диссеминированное (мультифокальное) поражение одного или более экстранодальных участков, включая костный мозг, с поражением лимфатических узлов (или без него) или изолированное поражение экстранодального органа с дистантным (нерегиональным) поражением группы лимфатических узлов.
284
Глава 15. Неходжкинские лимфомы
Экстранодальные поражения целесообразно обозначать буквенными символами через знак «+»: N — лимфатические узлы, H — печень, L — легкие, M — костный мозг, S — селезенка, P — плевра, O — кости, D — кожа.
Наличие опухолевого образования в одной зоне, но больших размеров диаметром более 7–10 см, принято обозначать термином bulk и относить к IV стадии заболевания.
Установление группы риска неблагоприятного прогноза.
Под неблагоприятным прогнозом подразумевают вероятность короткой продолжительности жизни после установления диагноза. Стадия заболевания, безусловно, играет значимую роль в плане прогноза излечения или продолжительности жизни и является одним из наиболее важных фенотипических признаков при определении международного прогностического индекса (МПИ, или IPI). На сегодняшний день разработаны системы подсчета МПИ для ФЛ, ДВККЛ и ЛМЗ. В число признаков/ факторов неблагоприятного прогноза на момент установления диагноза включены: стадия заболевания по Энн Арбор, возраст, количество экстранодальных поражений, уровень ЛДГ, общее состояние больного по шкале ECOG (приложение 9). При ФЛ установлено прогностическое значение наличия анемии и уровня β2-микроглобулина.
Кроме фенотипических признаков, определяющее прогностическое значение имеют генетические аномалии, лежащие в основе лимфомы. Однако цитогенетические исследования при лимфомах не относятся к категории рутинных тестов. Стандартная цитогенетика невыполнима по техническим причинам (лимфоциты плохо делятся), а FISH-метод пока мало доступен. Однако генетические аномалии сопровождаются экспрессией соответствующих антигенов на клеточной мембране и могут быть выявлены при иммуногистохимическом исследовании посредством CD (табл. 15.3).
Установлена прогностическая значимость экспрессии ряда онкогенов. В частности, экспрессия bcl-2 при ДВККЛ ассоциирована с низкой выживаемостью, bcl-6 онкогена при ДВККЛ — маркер клеток герминативного центра — предиктор благоприятного ответа на терапию по программе CHOP. Двой-
285
Часть 3. Онкогематология
Та б л и ц а 15.3
Корреляции хромосомных аномалий с гистологией, антигенной реаранжировкой и экспрессией онкогенов при В-клеточных лимфомах
Цитогенетические |
Гистологический |
Антигенная |
Экспрессия |
аномалии |
вариант |
реаранжировка |
онкогенов |
|
|
|
|
t(14;18)(q32;q21) |
ФЛ, ДВККЛ, |
IgH |
bcl-2 |
|
MALT-лимфома |
IgH |
MALT-1 |
|
|
|
|
t(11;14)(q13;q32) |
ЛМЗ |
IgH |
bcl-1 |
|
|
|
|
t(1;14)(p22;q32) |
MALT-лимфома |
IgH |
bcl-10 |
|
|
|
|
t(9;14)(p13;q32) |
ЛПЛ |
IgH |
PAX-5 |
|
|
|
|
8q24 |
ЛБ и варианты |
|
c-myc |
t(8;14)(q24;32) |
|
IgH |
|
t(2;8)(p11-12;q24) |
|
Ig-κ |
|
t(8;22)(q24;q11) |
|
Ig-λ |
|
t(3;22)(q27;q11) |
ДВККЛ |
Ig-κ |
Bcl-6 |
|
|
|
(LAZ-3) |
|
|
|
|
ная экспрессия bcl-2 и c-myc при В-клеточных лимфомах — плохой прогностический фактор. Высокий процент Ki-67 позитивных клеток — маркера клеточной пролиферации — является неблагоприятным фактором для ДВККЛ и ЛМЗ.
Установление диагноза лимфомы сопровождается обязательным определением функционального состояния всех жизненно важных органов. Кроме того, в случае планируемого использования моноклональных антител, прежде всего антиCD20 — ритуксимаба, в обязательный перечень лабораторного обследования включают тесты для определения маркеров гепатита В (HBsAg, антитела HBсor) и С (антитела HCV).
Принципы терапии. Основанием для выбора оптимальной тактики лечения лимфомы служит детализированный диагноз с установлением иммунологического варианта (иммуногистохимия), стадии заболевания (МСКТ всех зон, трепанобиопсия обязательна в случае bulk, цитопении в ОАК), с определением количества факторов риска (МПИ).
286
Глава 15. Неходжкинские лимфомы
Лечение лимфомы включает непосредственно противоопухолевую терапию и сопроводительное лечение, направленное на предотвращение или коррекцию нарушений, связанных с самой лимфомой, а также с ее лечением. Возможности противоопухолевого лечения лимфом универсальны и включают:
•химиотерапию — основной вид лечения;
•лучевую терапию;
•хирургическое иссечение опухоли;
•использование биологических агентов: моноклональных антител, интерферонов;
•аутологичную и аллогенную трансплантацию ГСК.
За последние 30 лет отбор наиболее оптимальных режимов лечения осуществляется с использованием методов доказательной медицины на основании клинических исследований. Существенный прорыв в эффективности был достигнут не через наращивание интенсивности дозовых режимов, а в результате подключения к ХТ биологических агентов — моноклональных антител, и прежде всего антиCD20 — ритуксимаба (мабтеры) — и укорочения интервалов между курсами до 21 и 14 дней, требующих подключения Г-КСФ для профилактики нейтропении. Укорочение интервала до 14 дней при долговременном анализе не показало преимуществ перед интервалом 21 день.
Химио-иммунотерапияноситкурсовойхарактер(табл. 15.4). Количество курсов (4, 6, 8) регламентируется протоколом лечения. По завершении курсовой программы осуществляют процедуру рестадирования с целью определения полученного результата лечения: полная ремиссия или частичная ремиссия — с использованием методов визуальной диагностики (МСКТ всех зон расположения лимфоидной ткани). При обнаружении остаточных размеров опухоли в зоне первичной локализации возможно использование лучевой терапии. Для определения в очаге активно пролиферирующих клеток применяют позит- ронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). В случае выявления активно метаболизирующих клеток, т.е. рефрактерности лимфомы к стандартной химио-иммунотерапии, или в случае возобновления опухолевого роста (рецидив) показан переход к
287
Часть 3. Онкогематология
Та б л и ц а 15.4
Основные курсы ХТ для лечения неходжкинских лимфом
Курс (режим) |
Доза препаратов |
|
Путь введения |
|
|
|
и частота |
|
|
|
|
CVP±риту- |
|
|
|
ксимаб |
|
|
|
Циклофос- |
750–1000 мг/м2 |
|
В/в капельно, 1-й |
фан |
|
|
день |
Винкристин |
1,4 мг/м2 (макс. 2,0 мг) |
|
В/в струйно, 1-й |
|
|
|
день |
Преднизолон |
100 мг или 100 мг/м2 |
|
Внутрь, 1–5-й день |
Ритуксимаб |
375 мг/м2 |
|
В/в капельно, 1-й |
|
|
|
день |
Курс повторяется каждый 21 день |
|
||
CНОP±ритук- |
|
|
|
|
|
|
|
симаб |
|
|
|
Циклофос- |
750 мг/м2 |
|
В/в капельно, 1-й |
фан |
|
|
день |
Доксоруби- |
40 мг/м2 |
|
В/в болюсно, 1-й |
цин |
|
|
день |
Онковин |
1,4 мг/м2 (макс. 2,0 мг) |
|
В/в струйно, 1-й |
(Винкрис- |
|
|
день |
тин) |
|
|
|
Преднизолон |
40 мг/м2 или 100 мг в день, |
|
Внутрь, 1–5-й день |
|
или 100 мг/м2 в день |
|
|
Ритуксимаб |
375 мг/м2 |
|
В/в капельно, 1-й |
|
|
|
день |
Курс повторяется через 21, 14 дней (Г-КСФ) |
|
||
CMED |
|
|
|
|
|
|
|
Циклофос- |
2000 мг/м2 |
|
В/в капельно, 1-й |
фан |
|
|
день |
Метотрексат |
300 мг/м2 |
|
В/в капельно, 1-й |
|
|
|
день, через 24 ч лей- |
|
|
|
коворин 15 мг в/в |
|
|
|
каждые 6 ч, |
|
|
|
12 введений |
|
|
|
|
288
|
|
Глава 15. Неходжкинские лимфомы |
||
|
|
|
Окончание табл. 15.4 |
|
|
|
|
|
|
Курс (режим) |
Доза препаратов |
|
Путь введения |
|
|
|
|
и частота |
|
|
|
|
|
|
Этопозид |
400 мг/м2 |
|
В/в капельно, 1-й, |
|
|
|
|
2-й день |
|
Дексаметазон |
20 мг/м2 |
|
Внутрь, 1–5-й день |
|
Курс повторяется каждые 14 дней, 6 циклов, с Г-КСФ и профи- |
|
|||
лактическим приемом флюконазола, ацикловира и бисептола |
|
|||
FCR |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Флударабин |
25 мг/м2 |
|
В/в, 1–3-й день |
|
Циклофос- |
300 мг/м2 |
|
В/в, 1–3-й день |
|
фан |
|
|
|
|
Ритуксимаб |
375 мг/м2 |
|
В/в капельно, 1-й |
|
|
|
|
день |
|
Курс повторяется каждые 28 дней |
|
|
|
|
FCM+R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Флударабин |
25 мг/м2 |
|
В/в, 1–3-й день |
|
Циклофос- |
200 мг/м2 |
|
В/в, 1–3-й день |
|
фан |
|
|
|
|
Метотрексат |
6 мг/м2 |
|
В/в, 1-й день |
|
Ритуксимаб |
375 мг/м2 |
|
В/в капельно, 0-й |
|
|
|
|
день |
|
Курс повторяется каждые 28 дней |
|
|
|
|
R-B |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ритуксимаб |
375 мг/м2 |
|
В/в капельно, 1-й |
|
|
|
|
день |
|
Бендамустин |
90 мг/м2 |
|
В/в капельно, 1-й, |
|
|
|
|
2-й день |
|
Курс повторяется каждые 28 дней |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
химио-иммунотерапии «спасения» (табл. 15.5). Целесообразность иммунотерапии ритуксимабом после достижения полной или частичной ремиссии с помощью методов доказательной медицины установлена только для индолентных лимфом, в частности ФЛ.
289
Часть 3. Онкогематология
Та б л и ц а 15.5
Основные курсы ХТ «спасения» при неходжкинских лимфомах*
Курс |
Доза препаратов |
Путь введения и частота |
(режим) |
|
|
|
|
|
EPOCH |
|
|
Этопозид |
50 мг/м2 в день |
96 ч в/в инфузия, 1–4-й день |
Онковин |
0,4 мг/м2 в день |
96 ч в/в инфузия, 1–4-й день |
(Винкрис- |
|
|
тин) |
|
|
Доксоруби- |
10 мг/м2 в день |
96 ч в/в инфузия, 1–4-й день |
цин |
|
|
Циклофос- |
750 мг/м2 |
В/в капельно, на 5-й день |
фан |
|
|
Преднизолон |
60 мг |
Внутрь, 1–5-й день |
|
|
|
Курс повторяется каждый 21 день, доза этопозида, доксорубицина, циклофосфана редуцируется на 20% в каждом цикле при достижении нейтропении ниже 0,5 тыс./мкл
DHAP
Цисплатин |
100 мг/м2 |
24 ч в/в инфузия, 1-й день |
|
Циторабин |
2 г/м2 |
3 |
ч в/в инфузия каждые 12 ч – |
|
|
2 |
дозы в день |
Дексамета- |
40 мг |
В/в, 1–4-й день |
|
зон |
|
|
|
Курс повторяется через 21, 28 дней |
|
||
ESHAP |
|
|
|
|
|
|
|
Этопозид |
40 мг/м2 |
1 |
ч в/в инфузия, 1–4-й день |
Солю-Мед- |
250–500 мг |
15 мин в/в инфузия, 1–5-й день |
|
рол (метилп- |
|
|
|
реднизолон) |
|
|
|
Циторабин |
2 г/м2 |
2 |
ч в/в инфузия на 5-й день |
Цисплатин |
25 мг/м2 |
96 ч в/в инфузия, 1–4-й день |
|
|
|
(общая доза 100 мг/м2) |
|
Курс повторяется каждые 14—21 день |
*Каждый курс может сопровождаться инфузией ритуксимаба.
290