диссертации / 130

[StoneN.J., RobinsonJ.G., LichtensteinA.H., 2014]. Снижение уровня холестерина плазмы крови не только замедляет развитие атеросклероза, но и в ряде случаев вызывает регресс атеросклеротических изменений стенки сосудов [Blankenhorn D.H., Azen S.P., 1993; BrownG., AlbersJ.J., 1990]. В

настоящее время наиболее активно изучаемым классом препаратов являются ингибиторы редуктазы β-гидрокси-β-метилглутарил коэнзима А (статины) [Фонякин А.В., Гераскина Л.А., 2014]. Статины не только оказывают гиполипидемический эффект, но и уменьшают окисление липопротеинов и свободнорадикальное повреждение эндотелиоцитов [HusseinO., SchlezingerS., 1997].

Применение донаторов NO и субстратов NO-синтазы

Нитраты. Наиболее простым подходом, использующимся в клинике,

является применение донаторов NO, т.е. лекарств, проявляющих свое фармакологическое действие посредством высвобождения из них NO (органические нитраты, неорганические нитросоединения, нитропруссид натрия). Донаторы NO нашли применение при различных формах ИБС в качестве симптоматического средства приИБС и застойной сердечной недостаточности [DrexlerH., 1999]. Их применение основано, главным образом, на вазодилатирующих свойствах, способствующих гемодинамической разгрузке сердечной мышцы и стимуляции эндотелий-

независимой вазодилатации коронарных артерий.

Применение донаторов NO имеет и свои отрицательные стороны: к

нитратам достаточно быстро развивается толерантность, обусловленная нарушением метаболизма органических нитратов и десенситизацией гуанилатциклазы [Al-Sa'doniH., FerroA., 2000]. При этом длительное введение донаторов NO может привести к ингибированию его эндогенного синтеза в эндотелии по механизму отрицательной обратной связи. Именно с этим механизмом связывается возможность ускоренного атерогенеза и развития АГ при их хроническом применении [IkedaU., MaedaY., 1998].

41

L-аргинин. Попытки увеличить сниженную продукцию NO в эндотелии у больных с ИБС или гиперхолестеринемией с помощью терапии L-

аргинином - субстрата эндотелиальной NO-синтазы - приводили к улучшению функции эндотелия [DrexlerH., ZeiherA.M., 1991; CreagerM.A., GallagherS.J., 1992]. Тем не менее, опыт внутривенного, орального или внутрикоронарного введения L-аргинина в высоких дозах больным с АГ,

гиперхолестеринемией, ИБС, имеет пока лишь теоретическое значение.

Антагонисты кальция. Позитивные результаты воздействия на эндотелий были получены также при клинических испытаниях антагонистов кальция (АК) [WillisA.L., NagelB., 1985]. АК дигидропиридинового ряда улучшают ЭЗВД за счет увеличения NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин,

пранидипин, фелодипин и др.) [Шилов А.М., 2014; BerkelsR., EginkG., 2001; CherchiA., LaiC., 1991; DingY., VaziriN.D., 1998; DingY., VaziriN.D., 2000; DohiY., CriscioneL., 1994; KishiY., WatanabeT., 1995;KrenekP., SalomoneS., 2001; LuscherT.F., 2000; MuiesanM.L., SalvettiM., 1999; NakayamaN., IkezonoK., 1993; NovoselD., LangM.G., 1994; TaddeiS., VirdisA., GhiadoniL., 1997; TakaseH., MoreauP., 1996; WangX.Q., VaziriN.D., 1999; ZhangX., HintzeT.H., 1998; YangJ., FukuoK., 2000].

иАПФ и антагонисты АТ-II

В экспериментах эндотелий-зависимые реакции сосудов удавалось улучшить с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и

антагонистов ангиотензина-II [ClozelM., 1991; WuC.C., YenM.H., 1997; YoungR.H., DingY.A., 1995].иАПФ повышают биодоступность NO путем снижения синтеза Ангиотензина-II и повышения в плазме крови уровня брадикинина посредством ингибирования его деградации. Кроме того, при определенных условиях иАПФ способны стимулировать активность эндотелиального фактора гиперполяризации. В то же время, относительно антагонистов АТ-II зарегистрированы противоречивые результаты

[ChhabraN., 2009].

42

Другие гипотензивные препараты

Бета-блокаторы относятся к препаратам, которые теоретически не влияют на синтез NO эндотелием сосудов. Появление препаратов третьего поколения, обладающих вазодилатирующими свойствами, заставило по-

иному взглянуть на этот класс лекарственных средств, традиционно применяющихся для лечения ИБС и АГ. Среди небольшого количества бета-

блокаторов III поколения особенно привлекательно выглядит небиволол -

липофильный кардиоселективный бета-блокатор, обладающий вазодилатирующими свойствами за счет стимуляции синтеза NO в эндотелии сосудов и способный коррегировать ЭД. В эксперименте небиволол вызывает эндотелий-зависимое расслабление коронарных артерий [Gao Y.S., Nagao T., 1991]. Клинические исследования доказали, что вазодилатирующее действие препарата обусловлено активацией системы L-аргинин/NO [CockcroftJ.R., ChowienczykP.J., 1995], а экспериментальные данные - способностью стимулировать активность NO-синтазы в эндотелиальных клетках [ParentiA., FilippiS., 2000] и увеличением продукции NO [BowmanA.J., ChenC.P., 1994; BroedersM.A.DoevendansP.A., 2000; DawesM., BrettS.E., 1999].

Тиазидные диуретики приводили к повышению активности нейрональной NO-синтазы в macula densa и эндотелиальной NO-синтазы в почечных сосудах в экспериментальной модели ДОКА-солевой АГ у крыс,

вызванной введением дезоксикортикостерона ацетата и хлорида натрия

[OnoY., OnoH., 1996].

Индапамид, помимо диуретического действия, оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет предполагаемых антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение.

Комбинированное лечение небольшими дозами иАПФ и индапамида сопровождалось увеличением базального высвобождения NO [MurphyM.P., 1999; RichardV., JoannidesR., 1996; SchiniV.B., DeweyJ., 1990].

43

Антиоксиданты

Учитывая роль оксидативного стресса в патогенезе эндотелиальной дисфункции, ожидается, что назначение антиоксидантной терапии может стать ведущей терапевтической стратегией в ее лечении. Так некоторыми авторами было показано обратное развитие дисфункции эндотелия в коронарных и периферических артериях на фоне применения Глутатиона, N-

ацетил цистеина, витамина C [ChhabraN., 2009]. Однако, в настоящее время данный терапевтический подход остается мало изученным.

Возможности фармакологической коррекции эндотелиальной

дисфункции у больных с хронической ишемией мозга

Можно предполагать, что вещества с ГАМК–ергической активностью ограничивающие симпатические влияния на сердце и сосуды, уменьшающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обладающие при этом антиоксидантной и антигипоксантной активностью [Перфилова В.Н., 2009; Тюренков И.Н., 2008; Narahashi T., 1999; Harrison 2000], могут улучшать функцию эндотелия [Воронков А.В., 2011; Недвицкий П.И., 2000;

Ishide T., 2005].

Сердечно-сосудистые средства, производные ГАМК и вещества,

обладающие антиоксидантными свойствами, в разной степени выраженности проявляют эндотелиопротективную активность, что отражается в улучшении вазодилатирующей, антитромботической функций эндотелия. Это характерно для мексидола, фенибута, пикамилона [Воронков А.В., 2011].

Тиоктовая кислота (ТК). В последние годы активно изучается природный антиоксидант - тиоктовая (aльфа-липоевая) кислота.

Предохраняющая роль ТК в отношении эндотелиальных клеток от экстра- и

интрацеллюлярного оксидативного стресса показана на культуре клеток

[Sabharwal A.K., May J.M., 2008].

44

В исследовании ISLAND (IrbeSartan and Lipoic Acid in eNdotelial Dysfunction) прием таблеток альфа-липоевой кислоты в дозе 300 мг в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом в течение 4

недель приводил к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, что сопровождалось уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1. Таким образом, показано действие ТК на эндотелиальную дисфункцию, реализующееся через влияние на противовоспалительные и антитромботические механизмы [Sabharwal

A.K., May J.M., 2008; SolaS., MirM.Q., 2005].

Метаболическая роль и антиоксидантные свойства ТК позволяют применять ее при лечении и профилактике многих заболеваний. Это обусловлено тем, что мозговая ткань является одним из наиболее метаболически активных органов по потреблению кислорода (мозговой кровоток в норме составляет 50-55 мл/мин на 100г вещества мозга [Федин А.И., 2014]). Мембраны нейронов богаты полиненасыщенными жирными кислотами и их антиоксидантный статус ниже по сравнению с другими тканями.

Эффект ТК может быть обусловлен тем, что дигидролипоат вызывает снижение внутриклеточной концентрации Fe2+, предотвращая его участие перекисном окислении липидом, а также восстанавливает другие антиоксиданты - глутатиондисульфид, дигидроаскорбат и полудигидроаскорбиловый радикал, убихинон, витамин Е. Кроме того,

дигидролипоат обладает тиоловой редуктазной активностью. Каждая из этих окислительных реакций дигидролипоата обеспечивает способность ТК уменьшать степень поражения мозга при ишемии-реперфузии. Имеются отдельные экспериментальные работы, в которых показана эффективность ТК в профилактике реперфузионного поражения [Карнеев А.Н., Соловьева Э.Ю., Федин А.И., 2006; Panigrahi M., Sadguna Y., 1996].

45

Терапевтическое действие ТК заключается во влиянии на энергетический обмен, нормализации синтеза NO, снижении окислительного стресса (связывание свободных радикалов и инактивация оксидантов и перекисного окисления липидов, торможение образования радикалов,

восстановление мембран) и повышении активности антиоксидантной системы [Камчатнов П.Р., Абусуева Б.А., Казаков А.Ю., 2014].

Депротеинизированный гемодериват крови телят (актовегин):

активное вещество представляет собой депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот. Терапевтические эффекты ДГКТ:

Антигипоксическое действие:

-Улучшает транспорт и утилизацию глюкозы и кислорода.

-Увеличивает синтез АТФ.

-Уменьшает синтез пирувата и предотвращает развитие ацидоза внутри клетки.

Антиоксидантное действие:

-Увеличивает активность супероксиддисмутазы (СОД), которая эффективно связывает и нейтрализует активные формы кислорода.

Комплексное метаболическое действие:

-Улучшает работу внутриклеточных ферментных систем.

-Опосредованно способствует увеличению белоксинтезирующей функции клеток.

- Обладает иммуномодулирующим действием.

Всоответствии с результатами проведенного исследования Федорович

исоавт. можно сделать заключение о том, что ДГКТ обладает не только ярко выраженным метаболическим действием, повышая функциональную активность микрососудистого эндотелия, но и оказывает влияние на вазомоторную функцию микрососудов. Вазомоторный эффект ДГКТ,

вероятнее всего, реализуется через повышение выработки NO

46

микрососудистым эндотелием, следствием чего является существенное улучшение функционального состояния гладкомышечного аппарата микрососудов. Однако нельзя исключать и прямого миотропного положительного эффекта [Федорович А.А., Рогоза А.Н., 2010; Учкин И.Г.,

Зудин А.М., 2014].

Основное действие ДГКТ — улучшение утилизации кислорода и глюкозы. Под влиянием препарата значительно улучшается диффузия кислорода в нейрональных структурах, что позволяет уменьшить выраженность вторичных трофических расстройств. Отмечается также значительное улучшение церебральной и периферической микроциркуляции на фоне улучшения аэробного энергообмена сосудистых стенок и высвобождения простациклина и оксида азота. Происходящая при этом вазодилятация и снижение периферического сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистых стенок [Румянцева С.А., 2002; Федин А. И., Румянцева С. А.,

2002; MeilinS., MachicaoF., 2014].

Винпоцетин (кавинтон). Винпоцетин является эталонным препаратом в группе церебровазодилататоров [Бурцев Е.М., Савков B.C., 1992; Блохин А.Б., 2001; Скоромец А.А., Баранцевич Е.Р., 1998; Лебедева Н.В., Чухрова В.А., 1997; Шпрах В.В., 1997]. Многочисленные экспериментальные и клинические работы показали увеличение объемного мозгового кровотока при внутривенном вливании этого препарата [Эниня Г.И., Пуриня И.В., 1994;

VamosiB., MolkarvL., 1976]. Такой эффект винпоцетина подтвержден новыми методами ультразвуковой допплерографии и эмиссионной позитронной томографии [Суслина З.А., Танашян М.М., 2002; BönöczkP., GulyásB., 2000].

Винпоцетин воздействует на Са2+/кальмодулинзависимую фосфодиэстеразу цГМФ, глутаматные рецепторы, кальциевые и натриевые каналы, что может объяснить дополнительное нейропротективное действие [MolnárP., Erdö S.L., 1995; BönöczkP., GulyásB., 2000]. Предполагается, что винпоцетин не

47

является классическим вазодилататором, но снимает существующий спазм сосудов. При этом препарат не вызывает "синдрома обкрадывания",

практически не влияет на тонус периферических сосудов, а следовательно, не вызывает резкого снижения артериального давления [Суслина З.А., Танашян М.М., 2002].

Преимуществом винпоцетина является действие как на мозговой кровоток, так и на метаболизм нервных клеток. Он усиливает утилизацию кислорода нервными клетками [Rischke R., Krieglstein J., 1990], тормозит поступление и внутриклеточное освобождение ионов кальция [MolnárP., Erdö S.L., 1995]. Винпоцетин регулирует функции клеток крови - увеличивает деформируемость эритроцитов, повышает отдачу гемоглобином кислорода

[Плотникова Т.М., 1998], тормозит агрегацию тромбоцитов [Суслина З.А.,

Танашян М.М., 2002].

В соответствии с работами последних лет, Кавинтон (винпоцетин)

способен оказывать эндотелийпротективное действие, которое проявляется увеличением эндотелий зависимой вазодилатации и снижением выброса ффВ в ходе теста артериовенозной окклюзии [Ваизова О.Е., 2006; Ваизова О.Е.,

Венгеровский А.И., 2006].

Таким образом, в настоящее время проблема ранней диагностики эндотелиальной дисфункции при сосудистых заболеваниях головного мозга и способов терапевтической коррекции остается весьма важной и недостаточно изученной.

48

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

Исследование проведено на кафедре неврологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова, руководитель кафедры д.м.н., проф.

Федин АИ. Набор материала осуществлялся в период с 2010г. по 2013г. в

неврологическом отделении ЦКБ Российской академии наук, во 2-м

неврологическом отделении АНО ЦКБ Святителя Алексия.

Исследование проводилось в несколько этапов. Общий дизайн исследования представлен на рис.2.1.

На I этапе было обследовано 115 больных в возрасте от 30 до 82 лет. 1-

ю, контрольную, группу составили 20 человек (здоровые добровольцы). В

другие группы входили пациенты с ХИМ на фоне церебрального атеросклероза на разных стадиях заболевания. Во 2-ю группу вошло 20

человек с I стадией ХИМ, в 3-ю группу - 22 человека со II стадией ХИМ; в 4-

ю - 53 человека с III стадией.

На II этапе проводилось изучение возможности фармакологической коррекции эдотелиальной дисфункции у пациентов с ХИМIII стадии на фоне доминирующего церебрального атеросклероза. С этой целью было отобрано

36 пациентов с ХИМ III стадии из 4-й группы I этапа исследования.

В дальнейшем, в ходе III этапа исследования, изучалась возможность фармакологической коррекции функции эндотелия у пациентов с ХИМ на фоне артериальной гипертензии. Для этого была дополнительно набрана группа из 30 пациентов с ХИМ III стадии на фоне артериальной гипертензии и церебрального атеросклероза с артериальной гипертензией в качестве превалирующего фактора развития ХИМ. У этих пациентов могли иметь место атеросклеротические изменения церебральных артерий со степенью стенозов не более 25%.

49

На IV этапе исследования была изучена возможность медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с ХИМ III стадии недифференцированного генеза. С этой целью было отобрано 36 пациентов с ХИМIII стадии на фоне церебрального атеросклероза из 4-й группы I этапа исследования и дополнительно включено 30 пациентов с III стадией ХИМ на фоне артериальной гипертензии.

Клиническое исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинской Декларации последнего пересмотра (2000 г.) и требованиями Качественной Клинической Практики. Критерии включения пациентов с ХИМ: мужчины и женщины без психических нарушений, состояние которых удовлетворяло критериям МКБ–10 (цереброваскулярная болезнь,

хроническая ишемия головного мозга), способные понять цель исследования

ипройти диагностическое обследование.

Висследование были включены пациенты с ХИМ, не имеющие острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе или перенесшие инсульт не менее, чем за 1 год до проводимого исследования.

Кроме того, для пациентов с ХИМ на фоне доминирующего атеросклероза церебральных артерий обязательным условием являлось наличие гиперхолестеринемии и/или триглицеридемии по данным биохимического анализа крови (уровень холестерина крови более 5,2

ммоль/л и/или триглицеридов – более 2,3 ммоль/л) и уровень АД менее

140/90 мм рт.ст. при многократном измерении. Всем пациентам проводилось УЗДС брахиоцефальных артерий. Критериями атеросклеротического поражения артерий при УЗДС считалось диффузное утолщение их стенок и нарушение дифференцировки на слои. В некоторых случаях также определялись стенозы артерий различной степени выраженности.

50