диссертации / 130

Повышение вязкости крови и плазмы приводит к развитию клинических проявлений атеротромботических сосудистых заболеваний

[RosensonR.S., McCormickA., 1996]. По статистическим данным, в

современной структуре патогенеза ОНМК инсульты, развившиеся вследствие микроциркуляторных нарушений, составляют 10-12% [Гусев Е.И., Скворцова В.А., 2001].

1.3.2. Инвазивные методы оценки.

Инвазивные методы представляют собой химическую стимуляцию мускариновых рецепторов эндотелия эндотелийстимулирующими препаратами (ацетилхолин, метахолин, субстанция Р), а также некоторыми прямыми вазодилататорами (нитроглицерин, нитропруссид натрия), которые вводятся в артерию и вызывают эндотелийнезависимую вазодилатацию.

Одним из первых подобных методов оценки функционального состояния стала рентгеноконтрастная ангиография с использованием внутрикоронарного введения ацетилхолина [GryglewskiR.J., ChłopickiS., 1995; MudauM., GenisA., 2012]. Однако, необходимо отметить, что данный метод неприемлем для повторных и широкомасштабных исследований динамики эндотелиальной дисфункции, а также для раннего выявления нарушенной функции эндотелия у лиц с факторами риска до появления клинических признаков заболевания.

При атеросклерозе артерии теряют способность к вазодилатации в ответ на введение ацетилхолина (или других биологически активных веществ) [Иванова О.В., Соболева Г.Н., 1997; CelermajerD.S., SorensenK.E., 1992; GryglewskiR.J., ChłopickiS., 1995]. В крайних случаях может наблюдаться даже парадоксальная реакция - сужение сосудов, что связывают с нарушенной способностью эндотелия синтезировать и высвобождать NO и

ПГ I2 [SiegelG., RückbornK., 1993]. Угнетение вазодилататорной функции эндотелия является одним из самых ранних признаков экспериментального атеросклероза [Талаева Т.В., 1989]. Потеря вазодилатационной активности

31

сосудов на фоне отсутствия их явного стенотического поражения наблюдается при курении [Lekakis J., Papamichael C., 1998],

гиперхолестеринемии [SorensenK.E., CelermajerD.S., 1994], увеличенной концентрации липопротеина-а [SorensenK.E., CelermajerD.S., 1994],

малоподвижном образе жизни [KingwellB.A., TranB., 1996], у пожилых людей [CelermajerD.S., TiritilliA., 1998], у больных сахарным диабетом

[SteinbergH.O., ChakerH., 1996] и артериальной гипертензией [HeistadD.D., BaumbachG.L., 1995; WoodmanO.L., 1995]. Функции эндотелия зависят также от гормонального статуса организма [EnglishJ.L., JacobsL.O., 1998].

Возможно существование нескольких механизмов формирования вазодилататорной дисфункции эндотелия при атеросклерозе [Иванова О.В.,

Соболева Г.Н., 1997]. Во-первых, это генерализованный дефект клеточных мембран, включающий повреждение мускариночувствительных рецепторов.

Во-вторых, нельзя отрицать нарушения внутриклеточных механизмов регуляции, проявляющихся уменьшением экспрессии ингибированных G-

белков, торможением метаболизма мембранных фосфоинозитидов,

активацией протеинкиназы С. В-третьих, не исключено снижение синтеза NO

за счет недостатка его предшественника - L-аргинина. По данным некоторых авторов, ЭЗВД восстанавливается после введения L-аргинина [Cines D.B.,

Pollak E.S., 1998]. В то же время, некоторые исследователи также связывают снижение синтеза NO с ингибированием NO-синтазы в пораженных атеросклерозом сосудах [HollandJ.A., ZieglerL.M., 1996]. Свободные радикалы и перекись водорода, образованные в эндотелиальных клетках под влиянием высоких концентраций окисленных ЛПНП, могут инактивировать

NO [HollandJ.A., ZieglerL.M., 1996; McLenachanJ.M., VitaJ., 1990].

Подтверждает роль дефицита NO в патогенезе атеросклероза тот факт, что снижение активности NO-синтазы ускоряет развитие экспериментального атеросклероза у животных [NaruseK., ShimizuK., 1994].

32

Закономерен вопрос, насколько данные, раскрывающие роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса при коронарной локализации атеросклероза,

применимы к церебральным сосудам. Безусловным подтверждением правомерности подобных обобщений является распространенность атеросклероза на несколько сосудистых регионов и крайне редкое изолированное поражение сосудов какого-либо одного сосудистого бассейна.

Так, в 25% случаев ИБС одновременно поражаются церебральные сосуды

[Соколов А.А., Дудко В.А., 1990]. При атеросклерозе плечевых артерий,

излюбленной модели для изучения функции эндотелия у человека, в 98%

случаев обнаруживаются атеросклеротические бляшки в общих сонных артериях [SorensenK.E., KristensenI.B., 1997].

1.3.3. Неинвазивные методы диагностики.

Одним из механизмов, контролирующих выработку эндотелием вазоактивных веществ, является напряжение сдвига. При возрастании объемного кровотока оно увеличивается, особенно в местах сужения и искривления хода сосудов, что приводит к секреции эндотелием вазодилататоров (в первую очередь NO). Уменьшение напряжения сдвига,

растяжение сосудистой стенки стимулируют продукцию вазоконстриктора эндотелина-1. С другой стороны, окклюзию сосудов сопровождает повышенная выработка эндотелием вазодилататоров, что приводит к вазодилатации в ходе реактивной гиперемии [Меншутина М.А., 2005; Сагач В.Ф., Ткаченко М.Н., 1990]. На изменении напряжения сдвига на эндотелиоцитах при искусственном создании повышенного давления потока крови (механическая стимуляция эндотелия повышенным кровотоком)

основан неинвазивный метод определения ЭЗВД. Этот метод описан в литературе под названием "вызванная потоком вазодилатация" или "тест реактивной гиперемии". Как правило сосудом, на котором изучают ЭЗВД,

является плечевая артерия [Иванова О.В., Балахонова Т.В., 1997; Иванова О.В., Соболева Г.Н., 1997; CelermajerD.S., SorensenK.E., 1992]. Реактивную

33

гиперемию моделируют манжеточной окклюзией на 4-5мин. В настоящее время существуют ультразвуковые и плетизмографические неинвазивные методики оценки эндотелиальной функции.

Ультразвуковая манжеточная проба

В настоящее время ультразвуковая визуализация плечевой артерии в ходе окклюзионного теста (тест реактивной гиперемии) считается "золотым стандартом" среди имеющихся неинвазивных методов оценки эндотелия. С

помощью теста реактивной гиперемии было доказано, что вазодилататорная способность плечевой артерии достоверно коррелирует с вазодилатацией коронарных и сонных артерий [Джурич Д., Стефанович Е., 2000]. Эти результаты свидетельствуют в пользу того, что плечевая артерия может являться надежной моделью для изучения эндотелиальной дисфункции при атеросклеротическом поражении сосудов различной локализации [Масенко В.П., Кириченко Л.Л., 2004; Джурич Д., Стефанович Е., 2000; Марцинкевич Г.И., Ким В.Н., 2000].

Методика проведения теста следующая. Пациенту, находящемуся в горизонтальном положении, на плечо накладывают манжету сфигмоманометра. Перед проведением окклюзии УЗ-датчиком высокого разрешения лоцируется в продольном сечении плечевая артерия на 2-10см выше локтевого сгиба, полученное изображение синхронизируется с зубцем

R на ЭКГ. Затем накачивают манжету до давления, на 30 мм рт.ст.

превышающего исходное значение систолического АД (по данным некоторых авторов - на 50 мм рт.ст.). В течение 3 (5) минут поддерживают это окклюзионное давление, затем резко выпускают воздух из манжеты. При дуплексном сканировании измеряют диаметр плечевой артерии (внутренний просвет артерии между слоями интимы) и скоростные показатели кровотока дистальнее манжеты: перед компрессией, за 30с до декомпрессии, при декомпрессии в фазу реактивной гиперемии, через 30с и 60с [Шумилина

34

М.В., 2012]. Показатели оценивают в процентном отношении к исходным величинам.

Нормальной реакцией плечевой артерии принято считать ее дилатацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от исходного диаметра (в

среднем плечевая артерия расширятся на 0,2-0,5мм) [Иванова О.В.,

Балахонова Т.В., 1997; CelermajerD.S., SorensenK.E., 1992; CelermajerD.S., TiritilliA., 1998]. Меньшее значение или вазоконстрикцию расценивают как патологическую реакцию.

В ряде исследований с применением ультразвуковой «манжеточной пробы» было показано, что нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии обнаруживается на начальных стадиях сосудистой патологии головного мозга и является ранним объективным признаком атеросклеротического процесса; при этом степень нарушения эндотелий-

зависимой вазодилатации нарастает по мере прогрессирования

«ишемической болезни мозга» [Власова И.В. и соавт., 2000г.]. В работе

TargonskiP.V., 2003 показано, что коронарная эндотелиальная дисфункция ассоциирована с повышенным риском церебро-васкулярных заболеваний. У

пациентов с перенесенным ишемическим инсультом показатель эндотелий-

зависимой вазодилатации коррелирует с атеросклеротическим поражением брахиоцефальных сосудов.

По оценке экспертов, средняя ошибка метода составляет 0,04мм, а

максимальная ошибка не превышает 0,1мм [Иванова О.В., Балахонова Т.В.,

1997; CelermajerD.S., SorensenK.E., 1992; CelermajerD.S., TiritilliA., 1998]. В

то же время, сложность соблюдения всех необходимых условий при проведении теста приводит к большой зависимости его результатов от условий проведения исследования и квалификации оператора, что затрудняет его широкомасштабное применение на практике.

35

Фотоплетизмографический метод оценки функционального

состояния эндотелия

В последнее время появился большой интерес к применению фотоплетизмографии, т.е. регистрации пульсовой волны с помощью оптического датчика для оценки вазомоторного эффекта появляющегося в ходе окклюзии оксида азота и функционального состояния эндотелия

[MudauM., GenisA., 2012]. Наиболее удобное место для расположения ФПГ датчика – палец руки. В формировании ФПГ сигнала принимает участие преимущественно пульсовая динамика изменений пульсового объема кровотока и, соответственно, диаметра пальцевых артерий, что сопровождается увеличением оптической плотности измеряемого участка.

Увеличение оптической плотности определяется пульсовыми локальными изменениями количества гемоглобина. Используемый датчик представляет собой эластичную манжету с заданной величиной давления, что позволяет регистрировать изменения объема концевой фаланги пальца при прохождении пульсовой волны давления. Оптический сенсор работает в ближне-инфракрасной области спектра (полоса прозрачности биологической ткани), что позволяет фотонам проходить через всю толщу концевой фаланги пальца (рис.1.2).

В 2004 году в США были опубликованы результаты первого исследования, продемонстрировавшего возможность оценки состояния эндотелия в ходе выполнения окклюзионной пробы с помощью датчика,

установленного на концевой фаланге пальца руки. Результаты неинвазивного теста были сопоставлены с данными, полученными в ходе выполнения коронарографии с введением ацетилхолина. Чувствительность неинвазивного теста была равна 80%, а селективность 85% [Парфенов А.С., 2012; Kuvin J.T.,

Mammen A., 2007].

36

Схема работы оптического датчика

Рис.1.2. Схема формирования ФПГ-сигнала (AC - переменная составляющая, определяемая прохождением пульсовой волны; DC -

постоянная составляющая оптической плотности тканей).

Описанный феномен лежит в основе функционирования неинвазивного диагностического аппаратно-программного комплекса "Ангиоскан-01".

Прибор может быть использован для ранней диагностики сердечно-

сосудистых заболеваний. Он позволяет выявить самые ранние признаки синдрома эндотелиальной дисфункции. Для оценки функции эндотелия используются два оптических датчика, установленные на концевую фалангу указательных пальцев обеих рук. Двухканальная система регистрации ФПГ-

сигнала используется для исключения влияния системного изменения тонуса пальцевых артерий при проведении окклюзионного теста. Во время

37

проведения теста с помощью прибора «Ангиоскан-01» происходит постоянная регистрация сигнала.

Технология регистрации и контурный анализ пульсовой волны объема дают возможность получать клинически значимую информацию о состоянии жесткости артерий эластического типа (аорта и ее главные магистрали) и

тонусе мелких резистивных артерий. Форма пульсовой волны,

зарегистрированная с концевой фаланги пальца, взаимосвязана со скоростью

распространения пульсовой волны по артериальному дереву.

Регистрируемый сигнал не зависит от локальных сосудистых изменений лоцируемой области, но полностью определяется состоянием крупных артерий проводящего типа и сосудистым тонусом.

С помощью данного прибора возможно проведение окклюзионной пробы для оценки функционального состояния эндотелия крупных мышечных и мелких резистивных сосудов (методология аналогична ультразвуковой "манжеточной пробе"). Физиологические основы теста следующие. После снятия давления в окклюзионной манжете резко возрастает скорость кровотока (на 300-800% от исходной). Такой кровоток называют реактивной гиперемией. Скорость распространения пульсовой волны по сосудам не зависит от скорости течения крови, а определяется эластичностью сосуда, его диаметром, толщиной его стенки и плотностью крови. С возрастом эластичность сосудов снижается и скорость распространение пульсовой волны возрастает. Величина скорости зависит от давления крови, а также от состояния функции сосудистого эндотелия. При увеличении скорости потока крови в плечевой артерии возрастает напряжение сдвига на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к активации синтеза NO эндотелиальными клетками. Локальное увеличение концентрации NO оказывает воздействие на гладкомышечный тонус артерий,

увеличением амплитуды пульсовой волны. При нарушении функции эндотелия амплитуда сигнала увеличивается незначительно или остается без изменений. На этом основывается измерение индекса окклюзии.

Сдвиг фаз можно охарактеризовать следующим образом. До окклюзии время прихода пульсовых волн к оптическим датчикам, установленным на левой и правой руке, имеет минимальное различие (исходное различие определяется особенностями ангиоархитектоники артерий,

кровоснабжающих верхние конечности). После выполнения окклюзионной пробы индуцируемый потоком крови синтез NO происходит на всем участке артерий, расположенных дистальнее места установки манжеты. В случае сохраненной функции эндотелия, гладкомышечный тонус артерий снижается, это приводит к выраженному замедлению скорости распространения пульсовой волны по руке. Время запаздывания у лиц с сохраненной функцией эндотелия превышает 10мс.

1.4. Воздействие лекарственных препаратов на эндотелиальную

дисфункцию

Теоретически, на основании вышеизложенного материала, коррекция ЭД может быть достигнута реализацией двух стратегических направлений. В

первую очередь, устранения агрессивных для эндотелия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний - гиперлипидемии, гипергликемии,

инсулинорезистентности, постменопаузальных гормональных изменений у женщин, высокого АД, курения, малоподвижного образа жизни, ожирения и,

таким образом, модификации и уменьшения оксидативного стресса. С другой стороны, определенный результат может быть достигнут путем нормализации синтеза эндотелиального NO [CookeJ.P., 1997; MudauM., GenisA., 2012]. Между тем, принимая во внимание чрезвычайную сложность патогенеза ЭД при различных сочетаниях факторов риска сердечно-

сосудистых заболеваний, на современном этапе развития науки

39

оптимального результата можно ожидать, по-видимому, лишь при одновременной реализации этих двух стратегий (рис. 1.3) [Chhabra N., 2009].

С точки зрения концепции ранней профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, наиболее перспективным является раннее воздействие на изменения артериального русла, которые еще не достигли степени клинической значимости. А так как улучшение функции эндотелия,

возможно, способствует регрессу структурных атеросклеротических изменений [Benzuly K.H., Padgett R.C., 1994; Davis S.F., Yeung A.C., 1996], то следует считать перспективным активное применение методов коррекции ЭД при АГ и атеросклерозе путем нормализации синтеза эндотелиального NO

[CookeJ.P., 1997; DobarroD., Gómez-RubínM.C., 2009].

эндотелиальная дисфункция

Рис.1.3. Терапевтические стратегии лечения эндотелиальной

дисфункции.

Статины

Главным методом лечения и профилактики любых осложнений атеросклероза считается применение гиполипидемических средств

40