диссертации / 130

дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, изучение функции сосудистого эндотелия с использованием фотоплетизмографического метода

результатов МРТ головного мозга.

Самостоятельно проведен статистический анализ и обобщение полученной информации.

Работа выполнялась на базе кафедры неврологии ФДПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова при непосредственной методической и консультативной

помощи заведующего кафедрой профессора А.И.Федина.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных

работ, из них 3 в центральной медицинской печати.

Апробация работы. Работа апробирована и рекомендована к защите

на научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии ФДПО ГОУ ВПО РНИМУ и врачей неврологических отделений ЦКБ РАН, ЦКБ Святителя Алексия, ГКБ № 15 им.О.М.Филатова 17.06.2014 года, протокол № 25. Основные положения диссертации докладывались и

обсуждались на XVI ежегодной сессии научного центра сердечно-

сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН с всероссийской конференцией молодых ученых 2012г., на Всероссийском съезде неврологов с международным участием в Нижнем Новгороде 2012г.

Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических отделений Центральной клинической больницы Российской академии наук и Центральной клинической больницы святителя Алексия Московской Патриархии г. Москвы, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях при подготовке слушателей на кафедре неврологии факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова.

11

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6

глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 126 отечественных и 186 зарубежных источников.

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста,

иллюстрирована 16 таблицами и 40 рисунками. Исследование проведено на кафедре неврологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова,

руководитель кафедры д.м.н., проф.Федин АИ. Набор материала осуществлялся в период с 2010г. по 2013г. в неврологическом отделении ЦКБ Российской академии наук, во 2-м неврологическом отделении АНО ЦКБ Святителя Алексия. Диссертационная работа выполнена в соответствии с основными направлениями программы научных исследований ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

12

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атеросклероза и артериальной гипертензии

Хроническая ишемия мозга (ХИМ) – хроническая недостаточность мозгового кровообращения — медленно прогрессирующая дисфункция мозга, возникшая вследствие диффузного и/или мелкоочагового повреждения мозговой ткани в условиях длительно существующей недостаточности церебрального кровоснабжения [Гусев Е.И., Коновалова А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б., 2010г.]

Наряду с ХИМ широко используют другие термины, определяя схожие состояния как «хроническая недостаточность мозгового кровообращения», «медленно прогрессирующая недостаточность мозгового кровообращения», «ишемическая болезнь мозга», «цереброваскулярная недостаточность» и т.п.

В 1957г. Г.А.Максудовым был предложен термин «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ), позже были описаны клинические стадии этого синдрома [Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В., 1976]. Несмотря на отсутствие данного термина в МКБ-10, в отечественной неврологии наиболее часто используется именно эта формулировка для обозначения диффузной или многоочаговой дисфункции мозга, обусловленной хронической гипоперфузией церебральных структур [Яхно Н.Н., 2005г.; Яхно Н.Н.,

Дамулин И.В., 2007].

Несмотря на существование множества различных этиологических факторов, приводящих к развитию хронической ишемии мозга, в характере клинических проявлений и в течении заболевания ХИМ имеется много общего. В зависимости от степени выраженности клинических нарушений выделяют 3 стадии заболевания. Каждая из стадий в свою очередь может быть компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной. В I

13

стадии – наблюдаются головные боли, ощущение тяжести в голове,

головокружения, нарушения сна, снижением памяти и внимания, в

неврологическом статусе - рассеянная мелкоочаговая неврологическая симптоматика, недостаточная для диагностики очерченного неврологического синдрома. Во II стадии жалобы аналогичные, но более интенсивные - прогрессивно ухудшается память, присоединяется шаткость при ходьбе, возникают затруднения в профессиональной деятельности;

появляется отчетливая симптоматика органических, неврологических поражений головного мозга. III стадия характеризуется уменьшением количества предъявляемых жалоб, что связано с прогрессированием когнитивных нарушений (возможно развитие сосудистой деменции) и

снижением критики к своему состоянию. В неврологическом статусе наблюдается сочетание нескольких неврологических синдромов, что свидетельствует о многоочаговом поражении головного мозга [Шмидт Е.В.,

Лунев Д.К., Верещагин Н.В., 1976].

В сосудистой системе различают: магистральные сосуды (аорта и крупные эластические артерии), периферические артерии мышечного типа, резистивные (мелкие артерии, артериолы, прекапиллярные и посткапиллярные сфинктеры), обменные (капилляры), емкостные сосуды

(вены и венулы), шунтирующие сосуды [Гогин Е.Е., 1997].Стенка сосуда состоит из трех слоев: наружного – адвентиции, среднего – медии,

внутреннего – интимы. Интима здорового сосуда представляет собой выстилку внутренней поверхности сосуда, состоящую из одного слоя эндотелиальных клеток (рис.1.1).

Внастоящее время известно большое количество факторов,

приводящих к развитию хронической ишемии мозга. Основными из них

являются атеросклеротическое поражение сосудов и артериальная

гипертензия.

14

Атеросклероз - системное заболевание, поражающее артерии эластического (аорта и еѐ ветви) и мышечно-эластического (артерии сердца,

головного мозга и др.) типов, при котором во внутренней оболочке артериальных сосудов формируются очаги липидных, главным образом холестериновых, отложений (атероматозные бляшки), что вызывает прогрессирующее сужение просвета сосудов вплоть до их полной облитерации [Денисов И.Н., Улумбеков Э.Г., 2010;Чазов Е.И., Кухарчук В.В.,

Бойцов С.А., 2007]. При атеросклерозе изменения первоначально развиваются преимущественно в магистральных артериях головы и артериях поверхности мозга.

Рис.1.1. Поперечный разрез артерии мышечного типа.

Под артериальной гипертензией понимается хроническое стабильное повышение АД, при котором систолическое артериальное давление (САД)

15

равно 140 мм рт.ст. или выше и/или диастолическое артериальное давление

(ДАД) равно 90 мм рт.ст. или более у людей, которые не получают антигипертензивных препаратов [РМОАГ, ВНОК, 2010]. При артериальной гипертензии страдают прежде всего перфорирующие интрацеребральные артерии, питающие глубинные отделы мозга. Со временем при обоих заболеваниях процесс распространяется на дистальные отделы артериальной системы и происходит вторичная перестройка сосудов микроциркуляторного русла. Клинические проявления ХИМ, отражающие ангиоэнцефалопатию,

развиваются, когда процесс локализуется преимущественно на уровне микроциркуляторного русла и в мелких перфорирующих артериях [Гусев Е.И., 2010]. Проблемы АГ и основной ее нозологической формы,

гипертонической болезни, традиционно рассматриваются в русле патогенеза атеросклероза – лидирующей морфологической основы сердечно-сосудистых осложнений и исходов.

Главные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний,

такие как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет,

курение, гипергомоцистеинемия, ожирение, гиподинамия, сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации [Федин А.И., 2014; Федин А.И., Калуга А.С., 2009; Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A., 2003; Verma, S., Buchanan, M. R., Anderson, 2003, Widlansky, M. E., Gokce, N., Keaney, J. F. Jr, 2003; RössigL., DimmelerS., ZeiherA.M., 2001; TannerF.C., NollG., 1991; TschudiM.R., CriscioneL., 1994; LuscherT.F., RaijL., 1987; CosentinoF., HishikawaK., 1997]. Наличие дисфункции эндотелия доказано для атеросклероза, гипертонической болезни, сердечной недостаточности,

сахарного диабета и других сосудистых патологий [Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А., 1997; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001].

Первое упоминание о сосудистом эндотелии как о системе активно секретирующих клеток относится к 1891г. [CinesD.B., PollakE.S., 1998].

16

Сегодня эндотелий признан динамичной, гетерогенной, диссеминированной структурой, обладающей жизненно важными секреторными,

синтетическими, метаболическими и иммунологическими функциями.

Суммарная внутренняя поверхность сосудистой стенки взрослого человека состоит примерно из 1-6*1013 эндотелиальных клеток, покрывающих площадь до 7м2, а их масса достигает 1кг [AugustinH.G., KozianD.H., 1994]. К

настоящему времени накоплены многочисленные экспериментальные данные, позволяющие говорить о нескольких важнейших функциях эндотелия: его роли в ангиогенезе, метаболизме липопротеинов, регуляции сосудистого тонуса и гемокоагуляционного потенциала плазмы крови.

Эндотелиоциты имеют выраженную метаболическую активность и выполняют различные функции, связанные с поддержанием гомеостаза,

путем сохранения динамического равновесия ряда разнонаправленных процессов [Бувальцев В.И., 2001; Задионченко В.С., 2002; Сторожаков Г.И. и

соавт., 2003; EsperR.J., 2006; VermaS., AndersonT.J., 2002; CookeJ.P., TsaoP.S., 1994;FurchgottR.F., ZawadzkiJ.V., 1980; HahnA.W., ResinkT.J., 1990; LüscherT.F., BartonM., 1997; VaneJ.R., AnggårdE.E., 1990; VaughanD.E., RouleauJ.L., 1997]:

- тонуса сосудов (регуляция процессов вазодилатация/вазоконстрикция через высвобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов,

модулирование сократительной активности гладко-мышечных клеток);

-процессов гемостаза (синтез и ингибирование факторов агрегации тромбоцитов, про- и антикоагулянтов, факторов фибринолиза);

-местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных

лейкоцитов);

-анатомического строения и ремоделирования сосудов

(синтез/ингибирование факторов пролиферации, рост гладкомышечных

клеток, ангиогенез).

17

Также эндотелий выполняет транспортную (осуществляет двусторонний транспорт веществ между кровью и другими тканями) и

рецепторную функцию (эндотелиоциты обладают рецепторами различных цитокинов и адгезивных белков, экспрессируют на плазмолемме ряд соединений, обеспечивающих адгезию и последующую трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов).

Биологически активные факторы, вырабатываемые эндотелиальными клетками, представлены в таблице 1.1 [Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б.,

2000; GalleyH.F., 2004].

Эндотелий принимает самое активное участие в регуляции сосудистого тонуса, вырабатывая различные биологически активные вещества.

Образование так называемых вазоактивных веществ в эндотелии регулируется преимущественно двумя основными механизмами: действием биологически активных веществ и напряжением сдвига (изменением скорости кровотока).

Таблица 1.1.

Биологически активные факторы, вырабатываемые эндотелиоцитами.

18

Действие биологически активных веществ на эндотелиоциты связано с наличием на последних специфических рецепторов. Воздействие на эти рецепторы приводит, в свою очередь, к образованию вторичных медиаторов,

которые непосредственно влияют на гладкомышечные клетки сосудов.

Таким образом стимуляция эндотелиальных рецепторов вызывает вазодилатацию или вазоконстрикцию [Черникова Л.А., 2005; Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Михайленко А.А., 1997; ChhabraN., 2009; MudauM., GenisA., 2012].

Увеличение скорости кровотока приводит к усилению образования в эндотелии вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии эндотелиальной NO-синтазы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных сосудов увеличивается линейная скорость кровотока, что сопровождается увеличением синтеза эндотелиальных вазодилататоров и снижением сосудистого тонуса.

Эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД) связана с синтезом в эндотелии преимущественно 3х основных веществ: оксида азота (NO),

эндотелиального гиперполяризующего фактора (EDHF) и простациклина

[BugiardiniR., ManfriniO., 2006; FeihlF., LiaudetL., 2006; FukaiT., SiegfriedM.R., 2000; HarrisonD.G., 1997]. Список основных синтезируемых эндотелием вазоактивных метаболитов возглавляет оксид азота (NO). Его

19

базальная секреция определяет поддержание нормального тонуса сосудов в покое [Бувальцев В.И., 2001г.; FaraciF.M., HeistadD.D., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002; EsperR.J., 2006]. Ряд факторов, таких как ацетилхолин,

аденозин-трифосфорная кислота (АТФ), брадикинин, а также гипоксия,

механическая деформация и напряжение сдвига, вызывают так называемую стимулированную секрецию NO, опосредованную системой вторичных мессенжеров [Сторожаков Г.И. и соавт., 2003г.; FaraciF.M., HeistadD.D., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002].

В норме NO является не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток [MoncadaS. etal., 1997; ChhabraN.,

2009]. Он предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищает сосудистую стенку от патологической перестройки и последующего развития атеросклероза и атеротромбоза [Задионченко В.С. и

соавт., 2002г.; Бувальцев В.И., 2003г.; Новикова Н.А. 2005г.; VermaS. etal., 2003; LandmesserU. etal., 2004; EsperR.J. etal., 2006].

1.2. Дисфункция эндотелия

При различных сосудистых заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается,

т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия. При этом происходят патологические изменения сосудистого тонуса (общего сосудистого сопротивления и артериального давления), структуры сосудов

(структурной сохранности слоев сосудистой стенки, проявления атерогенеза), иммунологических реакций, процессов воспаления,

тромбообразования, фибринолиза [Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А.,

2007; ChhabraN., 2009].

Термином «эндотелиальная дисфункция» обозначают многие, часто обратимые изменения в функциональном статусе эндотелия, являющиеся

20