диссертации / 130

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Старых Евгения Петровна

СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ МОЗГА

14.01.11 – нервные болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Федин А.И.

Москва 2015

1

1.3.Диагностика функционального состояния эндотелия

1.4.Воздействие лекарственных препаратов на эндотелиальную

2.2.Методы исследования больных…....……………………………….……52

2.3.Схемы медикаментозной терапии, используемые в исследовании................................................………..............................................60

2.4. Статистические подходы, используемые в исследовании…………………………............…………………………………61

ГЛАВА 3. КОРРЕЛЯЦИИ ПОКАЗАТЕЛЯ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА И ФУНКЦИЙ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ.....……………….................................................63

2

3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АВО - артерио-венозная окклюзия АГ - артериальная гипертензия АДФ - аденозиндифосфат АК - антогонисты кальция

АТ-II - ангиотензин-II

АТ III - антитромбин III

БЦА - брахиоцефальные артерии В - винпоцетин ВСА - внутренняя сонная артерия

ВФЭ - вазомоторная функция эндотелия ДГКТ - депротеинизированный гемодериват крови телят ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента иПА - интракраниальный отдел позвоночной артерии ЛСК - линейная скорость кровотока МАГ - магистральные артерии головы МРТ - магнитно-резонансная томография ОА - основная артерия ОСА - общая сонная артерия ПГ - простагландин

СМА - средняя мозговая артерия ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТК - тиоктовая кислота

УЗДГ - ультразвуковая доплерография УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование ФПГ - фотоплетизмография ффВ - фактор фон Виллебранда

4

ХИМ - хроническая ишемия мозга ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация эПА - экстракраниальный отдел позвоночной артерии

Alp75 - индекс аугментации при частоте пульса 75 в минуту

ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-1) - молекула клеточной адгезии 1

типа (CD54)

NO - моноосид азота

RI - индекс отражения

SI - индекс жесткости

SPa - центральное систолическое давление в аорте

TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)- ингибитор тканевого пути свертывания t-PA - тканевой активатор плазминогена

VCAM-1 (Vascular Cellular Adhesion Molecule-1) - молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (CD106)

СТАТИСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

М - среднее значение

σ- стандартное отклонение

p- уровень статистической значимости

5

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В настоящее время значительное место занимают исследования хронической цереброваскулярной недостаточности,

которая может являться не только фактором риска развития инсульта, но также приводить к постепенному прогрессированию неврологических и психических расстройств [Гусев Е.И., Скворцова В.А., 2001].

Число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга в нашей стране неуклонно растет, составляя не менее 700 на 100000 населения

[Суслина З.А., Румянцева С.А., 2005].

Наиболее частыми причинами формирования клинических проявлений хронической ишемии головного мозга являются церебральный атеросклероз и артериальная гипертензия. По данным ВОЗ, в диагностике цереброваскулярных заболеваний в настоящее время превалируют ультразвуковые методы исследования, используемые для оценки кровотока в крупных и средних сосудах головы и шеи. В частности, доплерография позволяет достоверно определять скорость движения крови по сосудам,

выявлять участки сужения (стеноза просвета) артерий головного мозга,

участки с нарушенным кровотоком и является одним из самых достоверных методов диагностики атеросклероза сосудов головного мозга.

Одним из наиболее известных ранних маркеров атеросклероза является утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) в общих сонных артериях и в области их бифуркации [Стулин И.Д., 2003; Blankenhorn D.H., Selzer R.H.,1993; Crouse J.R., Goldbourt U., 1994; Лелюк В.Г., 2004]. O'Leary (1999), Hollander (2000) предполагают, что для увеличения индекса комплекса интима-медиа имеет основное значение уменьшение наружного диаметра сосудов, или их «ремоделирование».

6

В соответствии с исследованиями последних лет причиной большинства сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе церебрального атеросклероза и артериальной гипертензии является дисфункция эндотелия сосудов [Cines D.B., Pollak E.S., 1998; Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2006г.; Шестакова М.В., 2001г.; Шишкин А.Н., 2008г.; Бувальцев В.И., 2001г; Петрищев Н.Н., 2003, 2005;Brocq M.L., 2008; Versari D, 2009; Tak

W,W., 2010].

Главные факторы риска развития атеросклероза и артериальной гипертензии, сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации [Иванова О.В., Рогоза А.Н., 1998; Bonetti P.O., Lerman L.O.,

2003; Verma S., Buchanan M.R., 2003; Widlansky M.E., Gokce N., 2003].

Эндотелий контролирует рост гладкомышечных клеток и ангиогенез,

тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы, регулирует сосудистый тонус через освобождение сосудорасширяющих (монооксид азота (NO), простациклин I-2, натрийуретический пептид С, кинины) и

сосудосуживающих (эндотелин-1, тромбоксан А2, ангиотензин-II) факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток. В

физиологических условиях преобладает высвобождение релаксирующих факторов. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO

постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. При различных сосудистых заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается,

тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия. При этом происходят патологические изменения сосудистого тонуса (общее сосудистое сопротивление и артериальное давление),

структуры сосудов (структурная сохранность слоев сосудистой стенки и проявления атерогенеза), иммунологических реакций, процессов воспаления,

тромбообразования, фибринолиза [Федин А.И., 2009].

7

Установлено, что функция эндотелия нарушается раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки заболевания

[Thalhammer C., Balzuweit B., 1999]. В соответствии с данными некоторых авторов повреждение эндотелия играет пусковую роль в развитии атеросклероза и дисфункция эндотелия выявляется еще до развития атеросклеротических изменений артериальной стенки [Кобалава Ж.Д., 1996;

Стулин И.Д., 2003; Шляхто Е.В., Беркович О.А., 2004; Falkon L., Gari M.,

1992; Ross R., Glomset J., 1976].

В настоящее время активно изучаются различные, главным образом фармакологические, методы коррекции функции эндотелия [Бегма А.Н.,

Бегма И.В., 2009; Ваизова О.Е., Венгеровский А.И., 2006; Карнеев А.Н.,

Соловьева Э.Ю., Федин А.И., 2006; Федорович А.А., Рогоза А.Н., 2010; Jernigan N.L., Walker B.R., 2004;Michiels C., Arnould T., 2000]. Однако влияние фармакотерапии на функцию эндотелия изучено в недостаточной степени. В то же время эффективность лечения хронической ишемии мозга

(ХИМ) может определяться способностью эндотелия восстанавливать функции, нарушенные в результате атеросклеротического поражения

[Ваизова О.Е., 2006].

Цель работы. Изучение функционального состояния сосудистого эндотелия у больных с ХИМ атеросклеротического генеза и возможности его коррекции на III стадии ХИМ.

Основные задачи.

1. Обследовать пациентов с клиническими проявлениями ХИМ,

используя соматическое и неврологическое обследование, биохимический анализ крови, УЗДГ и УЗДС церебральных артерий, МРТ головного мозга, и

сформировать группы больных с клиническими проявлениями ХИМ различной степени выраженности (I, II, III стадии).

2. Исследовать состояние сосудистого эндотелия у больных с ХИМ различной степени выраженности.

8

3.Изучить корреляцию данных УЗДГ и УЗДС, биохимических показателей крови и функционального состояния сосудистого эндотелия у больных на различных стадиях ХИМ.

4.Оценить возможности влияния цереброактивных препаратов на функцию сосудистого эндотелия у больных с ХИМ III стадии.

5.Изучить корреляцию данных УЗДГ и УЗДС и функционального состояния сосудистого эндотелия у больных с ХИМ III стадии на фоне применения цереброактивных препаратов.

Научная новизна исследования. Впервые изучена взаимосвязь данных УЗДГ и УЗДС, биохимических показателей крови и функционального состояния сосудистого эндотелия у больных на различных стадиях ХИМ на фоне церебрального атеросклероза.

Выявлено, что у пациентов с ХИМ на фоне атеросклероза церебральных сосудов снижение линейной скорости кровотока в магистральных артериях головы (МАГ) и артериях основания мозга коррелирует с изменением функциональной активности эндотелия и изменением КИМ сонных артерий.

Установлено, что связь между линейной скоростью кровотока (ЛСК) в

церебральных артериях и показателями АнгиоСкана определяется морфофункциональными особенностями данных артерий. (На фоне лечения устанавливается корреляция между ЛСК в эластических артериях (общая сонная и экстракраниальнын отделы позвоночных артерий) с эластичностью сосудов, а также ЛСК в артериях мышечного типа (интракраниальные отелы позвоночных и основная артерии) и функцией эндотелия в крупных мышечных сосудах).

Изучены воздействия депротеинизированного гемодеривата крови телят (ДГКТ), тиоктовой кислоты (ТК) и винпоцетина на ЛСК и показатели эндотелиальной функции при ХИМ III стадии на фоне церебрального атеросклероза и артериальной гипертензии.

9

Практическая значимость работы. Выявлено, что при ХИМ на фоне атеросклероза показатель, характеризующий функцию эндотелия, сдвиг фаз,

отличается от нормальных значений уже на I стадии ХИМ, в то время как ЛСК и КИМ начиная со III стадии. Данный факт позволяет использовать исследование функции эндотелия как скрининговый метод с целью ранней диагностики ХИМ на фоне церебрального атеросклероза.

Выявлено отсутствие эффективности коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с III стадией ХИМ при применении цереброактивных препаратов - ДГКТ, ТК, винпоцетина. Изучена возможность винпоцетина снижать тонус мелких мышечных артерий при ХИМ III стадии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. ХИМ на фоне церебрального атеросклероза сопровождается уменьшением мозгового кровотока в магистральных артериях головы,

увеличением ригидности сосудов, дисфункцией эндотелия.

2.Развитие хронической ишемии мозга представляет собой сложный стадийный процесс, который проявляется первоначально функциональными изменениями, затем структурными, и только на поздних стадиях нарушением церебральной гемодинамики.

3.Связь между ЛСК в церебральных артериях и показателями АнгиоСкана определяется морфофункциональными особенностями данных артерий.

4.В случае выявления по экспериментальным данным повышения КИМ, снижения скорости кровотока в магистральных артериях головы применение монотерапии депротеинизированным гемодериватом крови телят, тиоктовой кислотой или винпоцетином не улучшает мозговой кровоток и функциональное состояние сосудистого эндотелия.

Личный вклад автора в исследование. Лично автором проведено

соматическое и неврологическое обследования пациентов, контроль уровня

АД, исследования ультразвуковой доплерографии и ультразвукового

10