диссертации / 124

31

-786T-4b-894G,-786T-4b-894T, и -786C-4a-894T, были более распространены у больных с АИ. eNOS играет важную роль в церебральной вазодилатации, цело-

стности сосудистой стенки и в торможении пролиферации гладкомышечных клеток [70, 127, 230]. Полиморфизм в пределах одного нуклеотида (SNP) гена протеинкиназы C (PRKСH) также связан с АИ [195]. Помимо этого, 460Trp ал-

лель гена ɑ -аddusin (ADDI) показал прямую взаимосвязь с АИ и подкорковыми поражениями белого вещества (OR = 1,26, 95 % CI: 0,98–1,88; 1,45) [215].

Церебральная амилоидная ангиопатия

Предполагается связь церебральной амилоидной ангиопатии (ЦАА) с

развитием АИ. Очаги поражения головного мозга изучались методом МРТ у

78 пациентов с ЦАА (средний возраст 78,2 ± 8,9) – 1 группа, и у 55 пациентов с болезнью Альцгеймера с незначительными когнитивными нарушениями

(средний возраст 81,4±8,1) – 2 группа [115]. У 15 % больных в первой группе имелись АИ, преимущественно в коре и подкорковом белом веществе голов-

ного мозга. Также в первой группе было большим среднее количество крово-

излияний в сравнении с первой, несмотря на отсутствие различий в сосуди-

стых факторах риска между этими двумя группами (22 против 4, р = 0,025).

Гиперинсулинемия и гемостатические нарушения

Проводилось исследование, целью которого было выявление взаимо-

связи между АИ и гиперинсулинемией, гемостатическими нарушениями. В

исследование было включено 123 пациента с АГ без ОНМК в анамнезе

(средний возраст 69 лет). У каждого из них был проведен глюкозо-толерант-

ный тест с приемом 75 грамм глюкозы орально и дальнейшим измерением уровня инсулина в плазме, а также показателей гемостаза. Оказалось, что минимум 1 очаг АИ был у 80 человек (65 %), а множественные очаги обна-

32

ружились у 48 % больных. Наличие очагов АИ коррелировало с более пожи-

лым возрастом, высоким средним АД на протяжении дня, уровнем инсулина в течение первых 2-х часов (инсулин-2ч), уровнями протромбина, тромбин-

антитромбинового комплекса, ингибитора плазминогенного активатора-1,

Д-димера, фактора Виллебранда. Был сделан вывод, что возраст и уровень инсулина-2ч напрямую взаимосвязаны с лакунарными АИ в подкорковом бе-

лом веществе, а нарушения гемостаза – с множественными очагами АИ, ло-

кализованных преимущественно в базальных ганглиях [107]. Схожие резуль-

таты были получены в другой работе, показавшей, что уровни фактора Вил-

лебранда и D-димера прямопропорционально связаны с АИ [76].

Кроме того, было показано, что гиперкоагуляция c повышением уровня фибриногена, молекулярных маркеров активации свертывания (протромби-

новый фрагмент 1+2), наряду с увеличением уровня маркеров повреждения клеточного эндотелия (фактор Виллебранда и тромбомодулин) является важ-

ным фактором риска АИ [102]. Также была показана роль повышенной агре-

гации тромбоцитов в развитии АИ [169]. Показано, что увеличение среднего объема тромбоцитов является фактором риска развития АИ. Считается, что средний объем тромбоцитов является показателем степени активности тром-

боцитов и повышенной склонности к тромбозам [135].

Курение

До сих пор существуют противоречивые данные о влиянии курения на риск развития АИ. В одном из исследований была обнаружена прямая связь между курением и количеством очагов АИ (r2 = 0,34; р<0,001) у лиц, имею-

щих несколько факторов сердечно-сосудистого риска [55]. Кроме того, у по-

стоянных курильщиков количество АИ было большим, чем у лиц, отказав-

33

шихся от этой вредной привычки (1,9±2,2 против 0,5±0,8, р<0,01). Однако, в

другом проведенном исследовании, в которое были включены жители Япо-

нии (средний возраст 60,9±7,3 лет), значимой корреляции между курением и АИ обнаружено не было [232].

При обследовании 365 неврологически здоровых жителей Японии

(119 курильщиков и 246 некурящих) очаги АИ были выявлены у 32 (26,9 %)

из 119 курящих и у 54 (22,8 %) из числа некурящих лиц [232]. Перивентрику-

лярные очаги были выявлены у 27 курящих (22,7 %) и у 54 некурящих обследо-

ванных (22,8 %). Между группами не было существенных различий в состоянии церебрального кровотока, в среднем систолическом, диастолическом АД. Та-

ким образом, авторы пришли к заключению, что табакокурение не является фактором риска развития очагов АИ или лейкоареоза у здоровых японцев.

Еще одно исследование, в которое были включены люди в возрасте от

55 до 70 лет, подтвердило наличие взаимосвязи между табакокурением и на-

личием АИ [94]. Вероятность развития АИ увеличилась в следующей после-

довательности: OR = 1,06, 1,16 и 1,88; CI 0,64–1,75, 0,74–1,83 и 1,13–3,13, со-

ответственно для категорий: некурящие, подвергавшиеся воздействию та-

бачного дыма («пассивные курильщики), бросившие курить и постоянные курильщики. В заключение, добавим, что лица, проходящие процедуру гемо-

диализа, наиболее подвержены выраженному воздействию курения на воз-

никновение очагов «немого» инсульта (r2 = 0,378; р<0,0001) [158].

Хроническая сердечная недостаточность и дилатационная кар-

диомиопатия

У пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) высок риск

развития АИ. Однако, этот риск может быть разным, в зависимости от типа

34

ДКМП (ишемическая или безишемичекая) [78]. В исследование были вклю-

чены лица с ишемической и с безишемической формой ДКМП (53 мужчины, 19 женщин, возраст 62±12 лет). Из них 46 – с ишемической формой ДКМП и

26 с безишемической. Распространенность АИ составила 39 %, 27 % и 3,6 % в

группах соответственно с ишемической, безишемической формой ДКМП и группой сравнения (ишемическая ДКМП в сравнении с контрольной группой,

р<0,001, безишемическая ДК в сравнении с контрольной группой, р = 0,002).

Оказалось, что у пациентов с безишемической формой ДКМП средний возраст пациентов с АИ был значительно больше, чем у лиц без очагов АИ

(67±5 лет против 53±13, р<0,001). В группе с ишемической формой ДКМП функциональная тяжесть хронической сердечной недостаточности (ХСН) была выше у пациентов с АИ, чем у лиц без очагов АИ (р = 0,03). В обеих группах у пациентов с АИ были меньшие показатели фракции выброса левого желудочка,

чем у лиц без очагов АИ. Многофакторный регрессионный логистический ана-

лиз показал, что рестриктивный тип диастолического наполнения является не-

зависимым фактором риска АИ (OR = 16,5, 95 % CI: 4,4–61,8, р<0,001).

1.7. Другие факторы риска

Обнаружена высокая частота АИ (до 25 %) у пациентов с ревматиче-

ским митральным стенозом. Сочетание ФП и расширенного левого предсер-

дия у пациентов с ревматическим митральным стенозом увеличивает вероят-

ность развития АИ [23]. Описывается связь между жесткостью стенки арте-

рии, которую отображает плече-лодыжечная скорость распространения пуль-

совой волны и риском развития АИ [84].

Предложены два неинвазивных метода для оценки риска развития АИ:

измерение плече-лодыжечной скорости распространения пульсовой волны

35

(ПЛС) и ультразвуковое исследование сонных артерий [144, 189]. В исследо-

вание было включено 480 пациентов; всем были проведены измерения ПЛС,

УЗИ сонных артерий, МРТ и МРА (магнитно-резонансная ангиография).

Среди них было 273 мужчины (57,4 %), средний возраст 51,5 лет. У 161 (33,8 %)

выявлены атеросклеротические бляшки; у 33 (6,9 %) – утолщение интимы-

медии (ТИМ); у 99 (20,8 %) были выявлены асимптомные инфаркты головно-

го мозга; и у 7 (1,5 %) – интракраниальные стенозы артерий. Статистический анализ показал, что возраст (OR = 1,12; 95 % CI: 1,08–1,17), атеросклеротические бляшки (OR=2,69; 1,59-4,56), утолщение комплекса интима-медиа (OR = 2,40; 1,02–5,65) и наличие в анамнезе АГ (OR = 2,22; 1,11–4,43) коррелировали в значительной степени с асимптомным инфарктом. Также, утолщение ком-

плекса интима-медиа (OR = 9,70: 1,48–63,71) напрямую коррелировало с интра-

краниальными стенозами. Между показателями ПЛС и наличием АИ существо-

вала прямая зависимость, показанная монофакторным анализом (р = 0,01), но не в многофакторном. Таким образом, выявление наличия атеросклеротических бляшек и утолщения комплекса интима-медиа при ультразвуковом исследова-

нии могут быть информативны для оценки риска развития АИ.

Крайне высока распространенность АИ у пациентов с серповидно-кле-

точной анемией, достигающей 30,8 %. Факторами, повышающими вероят-

ность развития АИ у таких больных являются низкий уровень гемоглобина и высокое систолическое АД [46, 47]. До 24 % составляет частота выявления АИ у больных с В-талассемией. Патогенез АИ при этом заболевании может быть связан с коагулопатией и деформацией эритроцитов, что ведет к тром-

бозу и окклюзии артерий головного мозга мелкого калибра [148].

36

Ранее было показано, что концентрация общего билирубина снижена при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, инсультах, ИБС, умень-

шении толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, заболеваниях пе-

риферических артерий [58, 116, 164, 175, 223]. Аналогичная связь найдена между уровнем общего билирубина крови и риском развития АИ. Показано,

что снижение уровня общего билирубина ассоциировано с развитием АИ, и

измерение его концентрации может позволить оценить риск развития АИ

[136]. Также была выявлена прямая корреляция между уровнем мочевой ки-

слоты в сыворотке крови и частотой обнаружения АИ, причем в большей степени эта взаимосвязь верна для женщин [85]. Выявлено, что ранняя мено-

пауза (до 40 лет) ассоциирована с риском развития АИ [68].

Несколько исследований было посвящено протективным факторам раз-

вития АИ. В одном из них была доказана защитная роль умеренного потреб-

ления алкоголя (OR = 0,31; 95 % CI: 0,12–0,78) [133]. Однако, это применимо только для лиц моложе 50 лет. Феномену протективной функции алкоголя есть несколько объяснений. Одно из них заключается в повышении содержа-

ния липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), особенно ЛПВП-2 и ЛПВП-

3 при незначительном употреблении алкоголя [82, 182]. Кроме того, алкоголь определенным образом воздействует на систему коагуляции. Однако, авто-

рам не удалось получить достоверные данные в различии уровня ЛПВП или плазменного фибриногена в исследуемых группах.

1.8. Клинические проявления АИ

Было показано наличие неспецифических жалоб при АИ. В исследовании приняли участие 82 пациента – 1 группа (средний возраст 56±8 лет), имевших по крайней мере хотя бы одну из жалоб (головные боли, головокружения, снижение

37

памяти) и 76 пациентов – 2 группа без жалоб неврологического характера (сред-

ний возраст 55±7 лет). Всем пациентам было проведено МРТ головного мозга.

Выяснилось, что частота АИ оказалась значительно выше в 1 группе (18 %), чем во второй (7 %; p<0,05). АИ чаще встречался у лиц с жалобами на головокруже-

ние (40 %) и головной болью (18 %). Таким образом, головокружение, головная боль и снижение памяти тесно ассоциированы с АИ [93].

Одним из направлений Роттердамского исследования было изучение состояния когнитивных функций и МРТ-картины, проведенных дважды с

1995 по 1996 год и с 1999 по 2000 год у 1015 пациентов, не переносивших симптомного инсульта и не имевших деменции [218]. Всем пациентам было проведено комплексное нейропсихологическое обследование, включая

MMSE, схему оценки психического состояния лиц пожилого возраста; тест заучи-

вания 15 слов, методика словесно-цветовой интерференции (the Stroop test); тест сканирования когнитивных функций; тест замены буквенных символов [44, 170].

Лицам, удовлетворительно выполнившим данные тесты, было предложено до-

полнительное тестирование по Кембриджской шкале оценки психических на-

рушений в пожилом возрасте. Согласно результатам проведенного исследова-

ния, наличие очагов АИ удваивало риск развития деменции в последующие

3,6 лет в среднем (OR = 2,26; 95 % CI: 1,09–4,70) и было достоверно связано со снижением когнитивных функций, причем количество выявленных очагов АИ прямо коррелировало со степенью нарушения когнитивных функций.

Кроме того, специфика когнитивного дефицита оказалась различной, в

зависимости от локализации АИ. АИ в области таламуса, который ответстве-

нен за хранение информации и кратковременную память, был связан с ухуд-

шением «производительности» памяти. При наличии внеталамических АИ страдала скорость психомоторных реакций, что, вероятно, связано с преры-

ванием различных проводящих волокон в белом веществе, отвечающих за психомоторную функцию [218]. Наличие очагов АИ на МРТ также оказалось

38

связанным с худшим выполнением нейропсихологических тестов и со сни-

жением ряда когнитивных функций и в других исследованиях [77].

Примечательно, что когнитивный профиль у пациентов с лакунарным ин-

фарктом с сопутствующими множественными АИ оказался хуже, чем у пациен-

тов без АИ [139]. Более того, было показано, что АИ является независимым фак-

тором риска развития когнитивных нарушений, имеющим большую роль, чем перивентрикулярные очаги поражения белого вещества и лейкоареоз [27].

Также, наличие выраженных перивентрикулярных очагов поражения белого вещества и выраженная подкорковая атрофия увеличивали риск раз-

вития деменции (OR = 1,78; 95 % CI, 1,26–2,51) [34]. Наличие очагов АИ у пациентов с болезнью Альцгеймера усугубляет прогрессирование и выра-

женность когнитивного дефицита [201].

Таким образом, наличие АИ увеличивает риск развития деменции и когнитивных нарушений значительно, особенно у пожилых лиц [40, 239].

Показано, что наличие очагов АИ ассоциировано с развитием нейроде-

генеративных процессов: атрофией головного мозга, дилатацией желудочко-

вой системы, истончением коры головного мозга [240, 207].

1.9. Клиническое значение АИ

Активно изучается связь между АИ и симптомным инсультом [33]. По литературным данным риск развития симптомного инсульта у пациентов с АИ в 10 раз выше, чем у лиц без АИ [153]. Частота выявления очагов АИ у пациентов с ишемическими инсультами составляет до 20–25 % по данным литературы [26, 64]. Одно из обширных проспективных исследований, вхо-

дящее в программу «Здоровье сердечно-сосудистой системы» включало

3324 человека, не переносивших ОНМК, наблюдавшихся в течение 4 лет

[30]. У 28 % из них обнаружили очаги АИ. Как выяснилось, была значитель-

39

ная разница в частоте симптомного инсульта в группах с АИ и без таковых

(18,7 против 9,5 из 1000 человек/лет; OR = 1,5; 95 % CI: 1,1–2,1). Средний возраст лиц, прошедших процедуру МРТ, был 73 и 77 лет, соответственно.

Чем больше было очагов АИ, тем выше был риск развития симптомного ин-

сульта (OR = 1,9; 95 % CI: 1,2–2,8). В группе с АИ основными детермини-

рующими факторами риска были: высокое систолическое и диастолическое АД, утолщение стенок общей и внутренней сонных артерий, ФП.

В другом исследовании, в которое были включено 933 пациента в воз-

расте 30–81 лет (57,5±9,2 года), которые наблюдались на протяжении 1–7 лет,

изучалась связь АИ с развитием симптомного инсульта [119]. Распростра-

ненность АИ составила 10,6 %. Частота симптомного инсульта была значи-

тельно выше при наличии АИ (10,1 % против 0,77 %). OR для симптомного инсульта был равным 10,48 (95 % CI: 3,63–30,21).

Таким образом, несомненно, что АИ является ведущим фактором раз-

вития симтомного инсульта и отнесен к отдельной группе цереброваскуляр-

ных заболеваний [160, 188].

Часто по данным КТ или МРТ выявляются подкорковые АИ при впер-

вые развившемся ишемическом инсульте, однако, до сих пор практически не проводилось исследований, выявляющих взаимосвязь этих очагов с различ-

ными подтипами ОНМК [208]. В исследование, посвященное данной про-

блеме, был включен 171 пациент с впервые возникшим ишемическим ин-

сультом, которые были разделены на 3 группы: лакунарный, атеротромботи-

ческий и кардиоэмболический инфаркт. По данным МРТ оценивались нали-

чие подкорковых АИ, расширенные перивентрикулярные пространства и другие очаги поражения белого вещества головного мозга. АГ была выявлена у 67,6 % больных с лакунарным инфарктом; у 57,1 % – с атеротромботиче-

40

ским; и у 54,1 % – с кардиоэмболическим. Очаги АИ более часто выявлялись при лакунарном инсульте – 81,5 %; при атеротромботическом – 44,4 %; при кардиоэмболическом – 42,1 %, р = 0,006). Значительное расширение пери-

вентрикулярного пространства также было более характерно для лакунарно-

го инфаркта – 63,3 %, при атеротромботическом – 24,2 %; отсутствовали при кардиоэмболическом (р<0,001). Таким образом, очаги АИ чаще всего выяв-

ляются при лакунарном инфаркте.

Существуют определенные различия в характеристиках очагов АИ в зависимости от возраста. Был обследован 91 пациент с очагами АИ без предшествующих ТИА и ОНМК в анамнезе, разделенные на 3 группы в со-

ответствии с локализацией очагов АИ на МРТ:

1 группа – 23 пациента (25 %) имели очаги АИ в таламусе, и/или во внутренней капсуле, и/или в базальных ганглиях;

2 группа – 39 пациентов (43 %) имели очаги в коре головного мозга,

и/или в подкорковом белом веществе, и/или в мозжечке; 3 группа – 29 пациентов (32 %) имели очаги, характерные для обеих

вышеописанных групп. Выяснилось, что средний возраст в 1 группе пациен-

тов оказался значительно меньшим, чем во 2 и 3 группах (p<0,001), также как и уровень систолического и диастолического АД (p<0,001 в случае систоли-

ческого АД и p<0,025 в случае систолического АД) [166].

Установлено, что очаги АИ, так и показатель толщины комплекса ин-

тима-медиа сонных артерий (ТИМ), связаны с риском развития симптомного инсульта. Было проведено исследование, целью которого было выяснить,

может ли АИ является независимым фактором риска развития симптомного инсульта, без учета данных ТИМ [101]. Было обследовано 282 пациента,

имевших 1 или несколько факторов сосудистого риска, но без сердечно-сосу-