диссертации / 124

21

очагов АИ (2,7 очага в среднем у исследуемого в группе с ортостатической гипотензией и 1,4 очага у исследуемого без гипотензии) [103]. Артериальная гипотензия, возникающая после приема пищи, выраженные колебания АД также являются факторами риска развития АИ [105].

В одном из исследований изучалась взаимосвязь между АИ и АГ «бе-

лого халата». В исследование было включено 958 человек пожилого возрас-

та, из которых у 147 не было АГ (1 группа), у 236 – гипертензия «белого ха-

лата» (группа 2) и у 575 – наличие АГ (группа 3). Оказалось, что АИ был об-

наружен в 36 % случаев в группе 1 (70 человек), в 42 % – в группе 2 (154), и в

53 % – в группе 3 (361). Множественные очаги АИ (2 и более) были выявлены у 24 % в 1 группе, у 25 % – во 2 группе, и у 39 % – в 3 группе. В последующем, в

течение 42 месяцев, симптомный инсульт развился в группе 1 – у 3-х человек

(2 %), в группе 2 – у 5 (2,1 %), в группе 3 – у 54 (9,4 %); летальные исходы в группе 1 – 1 человек (0,7 %), в группе 2 – 0 (0 %), в группе 3 – 13 (2,3 %). Анализ показал, что возраст (р = 0,0001) и наличие АГ (OR = 4,3 (1,3–14,2), 95 % CI,

р = 0,018) являлись независимыми факторами риска инсульта, в то время как на-

личие гипертензии «белого халата» выраженной связи не выявило. Таким обра-

зом, у пожилых пациентов частота АИ и симптомного инсульта существенно не различается между группами с отсутствием АГ и АГ «белого халата». Клиниче-

ски важно различать персистирующую АГ и АГ «белого халата» [106].

Причиной развития АИ может являться поражение вегетативной нерв-

ной системы, активность которой уменьшается после острого инфаркта го-

ловного мозга [128]. Авторы исследования сообщают, что лакунарные ин-

фаркты в скорлупе и таламусе могут быть обусловлены именно этими при-

чинами. Они предположили, что очаги АИ этих локализаций могут способст-

22

вовать дисфункции вегетативной нервной системы, что также может объяс-

нять эпизоды резкого колебания АД.

Метаболический синдром

Метаболический синдром включает в себя повышенное АД, увеличе-

ние в крови содержания глюкозы натощак, высокий уровень триглицеридов и дислипопротеинемию, а также увеличение окружности живота [59]. Было проведено несколько исследований, показавших важную роль метаболиче-

ского синдрома в формировании сердечно-сосудистых заболеваний, а также АИ; одно из них включало 1254 человека старше 65 лет (OR = 1,68; 95 % CI: 1,15–2,44) [130]. Аналогичная закономерность была выявлена и в группе среднего возраста (OR = 6,52; 95 % CI: 4,3–9,90) и в группе здоровых лиц в возрасте от 20 до 86 лет (OR = 2,18; 95 % CI: 1,38–3,44) [129, 173].

Факторами риска развития АИ являются как все компоненты метабо-

лического синдрома (не менее 3 из 5), так и отдельные его составляющие.

Было показано, чем больше компонентов метаболического синдрома имеются у данного больного, тем больше очагов АИ выявляется [56]. Наиболее выра-

женная взаимосвязь была с повышенным артериальным давлением (OR = 1,89;

95 % CI: 1,23–2,91); OR для артериальной гипертензии было равным 4,51; для снижения липопротеидов высокой плотности 1,28, и 1,28 для повышенного уровня триглицеридов [129].

Показано, что концентрация холестерина крови (общий холестерин,

липопротеиды низкой плотности) является значительным фактором риска развития АИ [28, 168, 108]. Фактором риска АИ является уровень фракции-3

липопротеина низкой плотности (ЛПНП-3) [108]. При АИ наиболее часто по-

ражаются белое вещество и базальные ганглии. Как правило, очаги АИ в бе-

лом веществе головного мозга чаще связаны с артериальной гипертензией и

23

возрастом, в то время как асимптомные инфаркты в базальных ганглиях – с

системным атеросклерозом. В одном из исследований было выявлено, что АИ в базальных ганглиях тесно коррелирует с уровнем ЛПНП-3 [89].

Не только АД и уровень гликемии натощак необходимо принимать в качестве факторов риска АИ, но также и уровень триглицеридов и окруж-

ность живота. Индекс массы тела (Индекс Кетле, ИМТ), в качестве компо-

нента метаболического синдрома, также имеет связь с АИ [122]. ИМТ тесно связан с метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболевания-

ми, а следовательно, и с АИ. Было проведено исследование, в котором у группы с наличием АИ (АИ+) ИМТ был равен 22,1±3,2 кг/м², в то время как у АИ(–) группы ИМТ был равен 20,8±3,2 кг/м², причем с возрастом эта зависи-

мость усиливалась (21,2±2,8 кг/м² и 19,6±2,6 кг/м²) у лиц в возрасте старше

81 года. При сравнении клинического значения АГ и СД в развитии сим-

птомного и асимптомного инсультов было показано, что АГ имелась у 50 %

больных с АИ и у 53,3 % больных с симптомным инсультом. Неконтроли-

руемая АГ чаще встречалась у пациентов с симптомным инсультом, нежели с АИ (28,3 % и 16,7 % соответственно). Наличие одновременно АГ и СД чаще встречалось у пациентов с СИ [109].

Поражение головного мозга при метаболическом синдроме может проте-

кать несколькими путями: за счет повышения уровня медиаторов воспаления,

увеличения выделения свободных радикалов, изменения уровня нейротрофиче-

ских факторов, воздействия на эндотелий сосудов, уменьшения транспорта ин-

сулина в головной мозг [71, 140]. Метаболический синдром связан с развитием как атеротромботических, так и лакунарных инфарктов [111].

24

Повышение уровня маркеров воспаления в крови

С-реактивный белок (С-РБ) – важный маркер воспалительного процес-

са и тесно связан с развитием сердечно-сосудистых заболеваний [100, 236].

Показано, что концентрации акролеина, интерлейкина-6 и С-реактивного белка являются важными маркерами риска развития АИ, обладающими вы-

сокой чувствительностью (89 %) и специфичностью (91 %) [237].

ВРоттердамском исследовании (приняло участие 636 пожилых людей

ввозрасте от 60 до 90 лет, которые наблюдались в течение 3,3 года) была ус-

тановлена прямая зависимость между уровнем С-РБ и АИ [213]. В другом исследовании, в котором приняло участие 194 неврологически здоровых па-

циента (средний возраст 67,3±7,5), было показано, что у больных с АИ уро-

вень интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-РБ был выше, чем без АИ [87]. Предполага-

ется, что хронический воспалительный процесс в мелких сосудах головного мозга вызывает микроангиопатию и, как следствие, ишемию [60, 83]. Кроме того, уровень ЦРБ может повышаться в ответ на ишемическое повреждение ткани. Нейрональная и глиальная ткань становятся более уязвимыми для це-

ребральной гипоперфузии при воспалительном процессе [52].

Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия считается потенциально модифицируемым фак-

тором риска атеросклероза церебральных артерий, инсульта и деменции [222].

Предполагается, что при гипергомоцистеинемии может поражаться сосуди-

стая стенка. В одном из исследований приняло участие 153 человека старше

66 лет; измерялся уровень содержания гомоцистеина плазмы крови, а также изучался ген MTHFR [147]. Очаги АИ выявились у 24,8 % исследуемых. Ока-

залось, что уровень гомоцистеина плазмы был выше у больных с АИ, чем без них (13,6±4,1 ммоль/л против 11,0±3,3 ммоль/л, р = 0,0004).

25

В другое исследование был включен 161 пациент с АИ и 126 здоровых лиц (средний возраст ± стандартное отклонение; 63,02±11,26 и 61,98±10,14

соответственно) [113]. Высоким уровнем гомоцистеина плазмы считался

≥ 11,77 ммоль/л, средним 8,71–11,76 ммоль/л, и низким ≤ 8,70 ммоль/л; OR

АИ в группе с высоким уровнем гомоцистеина составил 4,78, 95 % CI:

2,45–9,33, что значительно больше, чем в группе с низким уровнем гомоци-

стеина (OR = 1,0). Как выяснилось, прямая зависимость имелась между нали-

чием гена MTHFR 677TT и уровнем гомоцистеина плазмы, и обратная зави-

симость между уровнем гомоцистеина и содержанием фолиевой кислоты.

Авторы исследования пришли к выводу, что применение фолиевой кислоты у пациентов с мутацией гена MTHFR, может снизить уровень гомоцистеина плазмы и, как следствие, вероятность развития АИ. Было проведено другое перекрестное исследование, подтверждавшее вышеописанные выводы

(Rotterdam Scan Study), включавшее лиц в возрасте от 60 до 90 лет [222].

Средний уровень гомоцистеина плазмы составил 11,5 ммоль/л (стандартное отклонение = 4,1). Частота АИ нарастала прямо пропорционально с увеличе-

нию концентрации гомоцистеина (OR = 1,24; CI: 1,06–1,45).

При гипергомоцистеинемии повреждаются эндотелиальные клетки сосудов,

нарастает агрегация тромбоцитов и нарушается процесс фибринолиза [168, 203].

Увеличению агрегации тромбоцитов способствует усиление синтеза тромбок-

сана А2 и уменьшение синтеза простоциклина, что также вносит вклад в нару-

шение эндотелий-зависимой вазодилатации и к росту связи липопротеинов с фибрином. Все вышеперечисленные патологические процессы могут вызвать увеличение риска развития АИ у пациентов с гипергомоцистеинемией.

26

Ишемическая болезнь сердца

Было проведено несколько исследований, посвященных выявлению взаимосвязи между ИБС и АИ. В одном из них приняло участие 133 больных,

прошедших коронарную ангиографию (средний возраст составил 65,3 лет) [211, 212]. Все больные были разделены на 3 группы в соответствии с коли-

чеством стенозированных или окклюзированных коронарных сосудов. Ока-

залось, что распространенность АИ существенно различается у этих групп

(в 1-й группе с отсутствием стено-окклюзивных коронарных сосудов – 27,3 %;

во 2-й группе с 1 стенозированным или окклюзированным сосудом – 55,6 %;

в 3 группе с 2 – 81,3 %; в 4-й группе с 3 – 74,2 %; р = 0,0002). Кроме того,

максимальный размер и количество очагов АИ в 3-й (1,00 и 1,44) и 4-й груп-

пе (0,94 и 1,26) были значительно больше, чем в 1-й (0,27 и 0,5) и 2-й группах

(р = 0,0002, р = 0,0025 соответственно).

В другом интересном исследовании проводилось сравнение роли АГ и ИБС в качестве факторов риска развития АИ и их влияние на прогрессирова-

ние цереброваскулярной патологии [88]. Изучалась локализация и количест-

во очагов очагов АИ у 107 больных с ИБС, подтвержденным данными коро-

нарной ангиографии (средний возраст 62 года), и у 101 пациента с эссенци-

альной АГ без перенесенных инсультов (средний возраст 60 лет). Как выяс-

нилось, количество очагов АИ (3 и более) было значительно больше в группе лиц, имевших как ИБС, так и АГ одновременно, чем в группе больных толь-

ко с АГ (46 % против 21 %, р = 0,001). Причем количество пораженных коро-

нарных сосудов у пациентов с ИБС напрямую коррелирует с выраженностью и количеством очагов АИ (OR = 2,28, 95 % CI: 1,39–3,76; р<0,005; OR = 1,09,

95 % CI: 1,04–1,15; р<0,001, соответственно). Кроме того, количество очагов

27

АИ в глубинных подкорковых образованиях, таких, как базальные ганглии и таламус, прямо коррелирует с количеством пораженных коронарных сосудов

(р<0,005). В соответствии с их выводами, прогрессирование числа АИ более выражено в группах у больных с сочетанием ИБС с множественным пораже-

нием коронарных сосудов и АГ, чем в группах только с АГ или только с ИБС. Также выяснилось, что выраженность коронарного атеросклероза в большей степени коррелирует с распространенностью АИ в глубинных под-

корковых отделах, чем в белом веществе головного мозга.

Что касается этиологии АИ, авторы исследования предположили, что в качестве объяснения для их выводов может служить то, что такие факторы риска, как АГ и пожилой возраст могут вызвать системный атеросклероз, что и приводит как к ИБС, так и к АИ [88]. Микротромбоэмболия, вызванная вен-

трикулярной дисфункцией, осложненной ФП, и стеноз сонных артерий или дуги аорты, также являются патогенетическими механизмами развития АИ.

Фибрилляция предсердий

Было проведено несколько исследований, посвященных роли ФП в па-

тогенезе АИ, в которых распространенность АИ у больных с ФП достигала

48 % [112, 191]. Японские исследователи провели сравнение частоты АИ у лиц, страдающих ФП и контрольными группами, и обнаружили большую распространенность АИ у больных с ФП. Несмотря на то, что ведущие фак-

торы сердечно-сосудистого риска, такие как АГ и СД чаще встречаются у больных с ФП, авторы исследования обнаружили, что частота случаев АИ уменьшилась после назначения аспирина. Прием аспирина способствовал уменьшению появления новых АИ в зонах кровоснабжения глубинных пер-

форантных артерий. Таким образом, был сделан вывод, что основной причи-

28

ной являются микротромбозы, а не эмболия, так как расположение очагов поражения в глубинных отделах мозга нехарактерно для эмболии.

В другом исследовании было показано, что синтез оксида азота (NO)

уменьшается при нарушениях ритма у больных с ФП [150, 151]. Эндотелий сосудов также подвергается структурным изменениям, вызванными наруше-

нием ритма сердца, наряду с этим, увеличивается экспрессия Р-селектина.

Все эти патологические изменения увеличивают риск ишемических пораже-

ний головного мозга [209].

Депрессия

Депрессия является как фактором риска, так и следствием АИ [120]. По данному вопросу проведено несколько исследований. В одном из них была по-

казана взаимосвязь между наличием АИ и риском развития депрессии [67]. У

пациентов с депрессией в пожилом и старческом возрасте была обнаружена вы-

сокая частота АИ (65,9 и 93,7 % соответственно), что доказывало связь АИ и депрессии органического генеза. Авторы показали, что более половины случаев депрессии у людей пожилого и старческого возраста были связаны с АИ, в свя-

зи с чем таким пациентам необходимо назначать антиагреганты для профилак-

тики симптомного инсульта. Также было показано, что риск развития депрес-

сии резко возрастает при наличии АИ в области базальных ядер [231].

В другом исследовании изучалась корреляция между наличием психи-

ческих заболеваний и АИ. В исследовании приняли участие 194 взрослых па-

циента (средний возраст 48±9,7 лет), прошедших лечение по поводу психиче-

ских заболеваний. Распространенность АИ составила 3,6 %, причем 42,8 % из них прошли лечение по поводу депрессии [29].

29

Аспирационная пневмония

В одном из исследований была показана связь АИ не только с сим-

птомным инсультом или деменцией, но и с другим патологическим состоя-

ниям, например, с пневмонией [156]. 269 пациентов без перенесенных ОНМК наблюдались в течение 2-х лет. После проведенного КТ-сканирования, они были разделены на 2 группы в соответствии с наличием, либо отсутствием АИ. Выяснилось, что у больных с АИ частота развития пневмонии в течение

2-х лет оказалась в 4 раза большей, чем у лиц без АИ (OR = 4,67; 95 % CI: 1,87–11,67; р<0,01).

Схожие результаты были получены в другом исследовании у пациен-

тов с болезнью Альцгеймера [224]. В него были включены 121 человек

(средний возраст 78,2±7,5 лет; 48 мужчин и 73 женщины). Изучалась взаимо-

связь между аспирационной пневмонией и такими факторами риска, как воз-

раст, пол, выраженность деменции, АИ в базальных ганглиях, использование психотропных препаратов (нейролептики и бензодиазепины). Аспирационная пневмония чаще встречалась у больных с очагами АИ, выраженной деменци-

ей, при длительном употреблении нейролептиков. Согласно заключению ав-

торов исследования, пульмонологам следует обратить внимание на риск раз-

вития аспирационной пневмонии у пациентов с болезнью Альцгеймера,

имеющих АИ в базальных ганглиях и принимающих нейролептики.

Генетические факторы риска

Помимо мутации гена MTHFR, описанной выше, существует и другие генетические факторы риска развития АИ. Влияние генетических факторов риска на развитие АИ было изучено несколькими исследовательскими группами [16, 81, 97, 99, 114, 145, 238]. Были изучены гены протеинкиназы

30

С (PRKСH), ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), аполипопро-

теина а (АПОА) [163]. Предполагалось, что роль перечисленных генов бу-

дет являться существенной для развития АИ. Высокая концентрация АПОА может вызвать дислипидемию, что в итоге способно привести к атеротром-

бозу [163]. Кроме того, АПОА сам непосредственно воздействует на клетки сосудистого эндотелия, гладкомышечные клетки и моноциты с развитием липогиалиноза или фибриноидных некротических изменений, что, в конеч-

ном итоге, может привести к расслоению сосудистой стенки. Полиморфизм гена АПОА не изменяется так легко, как Lp(а) под воздействием половых гормонов и воспаления. В одном исследовании было показано, что высокая частота аллеля-5 гена АПОА тесно коррелировала с АИ и симптомными подкорковыми инфарктами; однако, эта связь наблюдалось только у моло-

дых лиц [163]. Полиморфизм D/I АПФ также считается одним из факторов риска развития АИ, хотя данные остаются противоречивыми [86]. Этот по-

лиморфизм может иметь отношение к плазменнной и тканевой активности АПФ, и способен вызвать нарушение целостности артериальной стенки. С

этим полиморфизмом были связаны лакунарные инфаркты [143]. Однако, в

случаях с АИ, воздействие АПФ D аллеля было различным, и пока не было получено определенных убедительных данных.

Полиморфизм гена и гаплотипы эндотелиальной синтазы оксида азота

(eNOS) также считаются фактором риска развития АИ. Генотип eNOS 894GT

и 894GT+TT имеет прямое отношение к развитию АИ, в то время, как 894GG

генотип такой связи не обнаружил (OR = 2,00; 95 % CI: 1,30–3,08; OR = 2,05, 95 % CI: 1,34–3,16 соответственно). Этот полиморфизм также считается фак-

тором риска лакунарных инфарктов [57]. Специфические гаплотипы, такие как