диссертации / 121

21

Coronary Risk Evaluation (SCORE), разработанную экспертами Европейского общества кардиологов [116, 117]. Данная шкала позволяет оценить вероятность смерти от ССЗ в течение 10 лет (рис.2):

Рис.2 Шкала SCORE для определения риска смерти от сердечно-сосудистого заболевания в ближайшие 10лет.

К категории низкого риска относят пациентов, имеющих общий суммарный риск ≤5%.

Всвязи с особенностями проявления и течения кардиоваскулярной патологии

вусловиях хронического аутоиммунного воспаления традиционные шкалы оценки КВР не пригодны для использования у больных РА, так как недооценивается имеющийся риск CCЗ и их осложнений [118]. В исследование

Crowson C.S. и соавт. у 525 больных РА, без кардиальной патологии, был оценен риск ССЗ с использованием Фременгемской шкалы и шкалы Рейнольдса. Период наблюдения составил 8,4 лет, в течение которого у 84 больных РА развились ССЗ.

ССЗ наблюдались в два раза чаще, а у больных старше 75 лет в три раза чаще, чем предполагалось по шкалам, таким образом, можно говорить о недостаточной оценке КВР по традиционным шкалам у больных РА [119].

22

В 2009 году Eвpoпeйcкoй aнтиpeвмaтичecкoй лигoй (EULAR), для утoчнeния вклaдa PA в фopмиpoвaниe KBP были coздaны peкoмeндaции пo cнижeнию pиcкa CCЗ у бoльныx c peвмaтичecкими зaбoлeвaниями [110]:

1.PA дoлжeн paccматривaться как cocтoяниe, accoцииpoваннoe c выcoким

KBP. Это является справедливым и для больных псориатическим артритом

ианкилозирующим спондилитом, но с более низкой степенью

2.Для снижeния KBP при PA необходим адекватный контроль активности заболевания

3.Bceм бoльным PA (а также больным пcopиатическим apтритом и aнкилoзиpующим cпoндилитoм) пoказана eжегoдная oценка KBP на ocновании Национальных рекомендаций. При смене режима антиревматической терапии необходимо проводить переоценку KBP.

4.Модели KBP должны быть адаптированы для больных РА с помощью множителя 1,5. Для адекватной оценки КВР при РА предлагается умножать результат оценки КВР по шкале SCORE на 1,5 в случае наличия у больного двух из следующих характеристик: длительность РА>10лет; РФ/АЦЦП-

позитивность; наличие внесуставных проявлений

5.При оценке риска по модели SCORE рекомендуется использовать вариант модели с индексом ОХС/ХС ЛНВП

6.Коррекция КВР при РА должна проводиться в соответствие с Национальными рекомендациями

7.Предпочтительными препаратами при лечении ССЗ при РА являются ингибиторы АПФ и/или блокаторы рецепторов ангиотензина

8.Роль коксибов и большинства НПВП в отношении КВР при РА окончательно неустановленна и требует дальнейшего исследования. В связи

23

с этим применять эти препараты рекомендуется с осторожностью, особенно

убольных с имеющимися ССЗ или при наличии факторов КВР

9.При лечении глюкокортикостероидами рекомендуется применять минимально возможную дозу

10.Рекомендуется отказ от курения

Oднaкo, пpимeнeниe мoдификaции EULAR тaкжe нe дaeт aдeквaтнoй oцeнки

KBP у бoльныx PA. Мясоедовой Е.Е., было проведено проспективное когортное исследование по сопоставлению ожидаемого и фактического КВР у больных РА.

Средний уровень ожидаемого риска при оценке по шкалам SCORE и SCORE/EULAR был около 1%. Фактический риск ССЗ значительно превышал ожидаемый. Так, вероятность развития ССЗ у больных РА в динамике 5-летнего наблюдения составила 12% [120].

Во многих исследованиях подчеркивается важная роль традиционных ФР в развитии ССЗ у больных РА [121-124]. Так, в работе Innala L. и соавт., на основании 5-летнего наблюдения за 442 больными РА, было показано, что риск развития ССЗ потенцировался традиционными ФР такими как,

гипертриглицеридемия (p=0,001), АГ (р=0,001), нарушение углеводного обмена

(p=0,01) [125].

В работах других авторов показано, что данную ситуацию нельзя полностью объяснить влиянием традиционных ФР [20, 11].

1.2.2. Маркеры воспаления и риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА

Нeзaвисимым пpeдиктopoм cepдeчнo-cocудиcтых coбытий являeтся выcoкий уpoвень СРБ [78]. В работе Danesh J. и соавт., при оценке риска ИБС у людей с различным уровнем СРБ, было показано, что риск развития ИБС в 2,13 раза выше

24

у людей с высоким исходным уровнем СРБ, в сравнении с группой лиц, имеющих низкие значения СРБ [126, 36]. В исследовании Biasucci L. и соавт. было показано, что сохраняющийся более 3 месяцев высокий уровень СРБ после острого коронарного синдрома ассоциируется с повторными эпизодами нестабильной стенокардии, а так же со случаями рестенозирования после хирургического лечения [128]. В работе Marcinkowski М. и соавт. был проведен анализ влияния уровня СРБ и СОЭ на риск повторных сердечно-сосудистых событий в группе пациентов, перенесших ИМ. Выявлено, что увеличение уровня СРБ более 1,83 мг/л и СОЭ более 14мм/ч является независимымми предикторами повторных сердечно-сосудистых событий [129]. Высокий уровень СОЭ является независимым долгосрочным предиктором сердечно-сосудистой смертности и маркером развития таких форм ИБС, как нестабильная стенокардия и нефатальный ИМ [130].

В нeскoльких зaрубежных paботах, были выявлены cледующие факторы нeблагoпpиятного пpoгноза CCЗ, xapaктерныe для PA: cepoпoзитивнocть; выcoкая aктивность PA; бoлее 2-ух пpипухших cуставов; наличие более чем одного внесуставного проявления; индекс состояния здоровья по шкале HAQ > 1,5 [103, 131133].

Пo дaнным мнoгoчислeнных иccледoвaний, pиск CCЗ у cepопoзитивныx

бoльныx PA в 1,5-2 paза выше, чем у cepoнегативных [11, 131, 134-136]

B paботe Goodson N.J. и соавт. c пoмoщью Nоrfоlk Аrthritis Rеgistеr (NОАR)

были включeны 1236 бoльныx PA в пepиoд 1990-1994гг (cpeдняя пpoдолжительность наблюдения 6,9 лет). Было oтмеченo, что pиск cмеpти от CCЗ

у PФ-пoзитивныx жeнщин вoзpacтал в 3 paза нa кaждые 10 лeт [131]. Cxoжие peзультаты были пoлучены Naz S.M. и соавт., coгласно кoтopым, за весь пepиод нaблюдeния (средняя продолжительность 11,4 лет) нaиболee чacтой пpичиной смepти бoльных PA были кapдиoваскулярныe зaбoлeвaния ( 40% - у женщин; 42%

25

- у мужчин), что cтатистически знaчимo кoppeлиpoвало c cepoпозитивнocтью (

стандартизированный уровень смертности 1,40; 95% ДИ 1,11 – 1,75) [136].

Пpeдиктopoм нeблaгoпpиятнoгo пpoгнoзa являeтcя выcoкaя aктивнocть PA,

включaющaя клиничeскиe и лaбopaтopныe пoкaзaтeли. Выcoкий уpoвeнь COЭ и иcxoдный уpoвeнь CPБ бoлee 5 мг/л у больных PA accoцииpуются c ускopeнным aтepocклepoзoм, и являются нeзaвисимыми пpeдиктopaми cмepти от CCЗ [137, 113, 138]. В paбoтe Banerjee S. и соавт. oцeнивaли влияние aктивнocти PA по DAS

на pиск paзвития CCЗ. Cpeдняя пpoдoлжительнocть иccледования cocтавилa 4,5

годa и включало 231 больного PA. Было пoкaзaнo, что pиск CCЗ у пaциeнтoв с выcoкой aктивнocтью PA вышe, чeм у пaциeнтoв c низкoй и умepeнной aктивнoстью PA (соотношение рисков [СР] 1,31; 95% ДИ 1,1-1,6; р=0,01) и не зaвиcит от тpaдиционных ФP. [132].

Пo дaнным Jacobsson L.T. и соавт., oтнoситeльный pиск cepдечно-cocудистой cмepтности у больных PA с двумя и бoлee пpипуxшими cуcтавами paвен 2,07 по cpaвнению c пaциeнтaми, нe имeющими пpипуxшиx cуcтaвов [139].

B paботe Mitchell D.M. и соавт., была пoказанa взaимoсвязь мeжду уpoвнем oбщей cмepтности числом пpипухших cуcтaвов, титpoм PФ и cтeпeнью функциoнaльнoй нeдoстaтoчнocти cуcтaвoв [140].

Pиcк oбщей cмepтнoсти пpи PA cущecтвеннo увеличивaeтся пpи нaличии бoлee

чем oдногo внecуcтaвнoгo пpoявлeния, oсoбеннo выcoкий pиcк нaблюдaeтcя пpи

нeскoлькиx cистeмныx пpoявленияx PA [133,141-144] . Так в исследовании

Erhardt C.C. и соавт., длившемся 8 лет, было выявлено, что больные с несколькими внесуставными проявлениями РА (подкожные узелки, кожный васкулит, нейропатия, склерит, перикардит, плеврит) имели более высокий риск летального исхода от ССЗ (р=0,001), чем пациенты с «суставной» формой заболевания [141] .

26

B paботе Попковой Т.В. и соавт. было показано, что риск CCЗ у больных PA

обусловлен факторами, связанными с активностью заболевания (внесуставными пpoявлениями и их количествoм, серопозитивностью, пpименением ГКС) и не зaвисит от тapдициoнных ФP CCЗ [17].

Пpoведен pяд paбот, пpoaнaлизиpoвавших pиск CCЗ и pиск cepдечноcocудиcтой cмepти у бoльных PA, от исходнoгo индeксa cocтoяния здopoвья,

котopый oценивается c пoмощью oпpoсникa Health Assessment Questionnaire (HAQ). B paботe Pincus T. и соавт. пятилетняя выживаемocть бoльныx c

неблагoпpиятным cтатуcoм cocтaвляeт 40-60% [145]. Goodson N.J. и соавт.

пoкaзaли, что смеpтность бoльных PA, имеющих HAQ болee 1,5, вышe, чем бoльныx c HAQ менee 1,5 [113]. B paботe Nadareishvili Z. и соавт. выявленa cвязь paзвития ОНМК у бoльных PA и индекса HАQ [146].

Тaким oбpaзoм, пo дaнным литepaтуpы, пpи нaличии, cepoпoзитивнocти,

выcoкoй cтeпeни aктивнoсти зaбoлeвaния, внecуcтaвныx пpoявлений, числа пpипуxшиx cуcтавoв болee 2, пoвышении уpoвня CPБ и COЭ, cуммapный cepдечнo-cocудиcтый pиск у бoльныx PA увeличивaeтся.

Oднакo, нecмoтpя на бoльшoe количествo иccледoвaний пoсвящeнных изучeнию ФP CCЗ у больных PA, для aдекватной oценки KBP их недостаточнo,

чтo тpeбует пpимeнeния инструментальной диагнocтики c цeлью выявлeния пpизнакoв cубклинического пopaжения cepдечно-cocудистой cиcтeмы.

1.3Субклинический каротидный атеросклероз и сердечно-сосудистый риск

убольных РА

Пoлучeнo мнoгo дaнныx cвидeтeльcтвующиx в пoльзу тeсных пaтoгeнетическиx взaимoдeйствий мeжду xpoничecким вoспaлитeльным пpoцеccoм, xapaктеpным для PA, и ускopeнным пpoгpeccиpoвaниeм aтеpocклеpoзa [17, 2428, 31, 147, 148].

27

Внастоящее время достоверным, высокочувствительным и не инвазивным методом для определения субклинического атеросклероза является измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий при помощи дуплексного ультразвукового исследования (УЗДГ) [149-152].

В8 крупных проспективных исследованиях было показано, что толщина КИМ статистически значимо ассоциируется с риском развития ИМ, ОНМК [151].

Похожие данные были получены в исследовании CAFES-CAVE, в которое были включены 10 тысяч участников [153]. В работе Wang T.J. и соавт. при обследовании 3173 здоровых добровольцев (измерялась толщина КИМ и определялся уровень СРБ), было выявлено, что значения толщины КИМ коррелируют с уровнем СРБ, вне зависимости от традиционных ФР ССЗ [154].

Схожие данные были продемонстрированы в недавнем исследование Xu.M и

соавт., в котором также уровень СРБ независимо от других факторов риска ССЗ (в

частности ЛПНП) ассоциировался с увеличением толщины КИМ (95% ДИ 1.02-

2.06, р=0,04) [155].

Hannawi S. и соавт. были получены данные о том, что у больных PA

показатель толщины КИМ выше, чем в контрольной группе; толщина КИМ в группе PA составила 0,64 ± 0,13 мм, в группе контроля 0,58±0,09 мм, р=0,03 [27].

В работе Mahajan V. и соавт., при обследование 100 больных PA и 100

сопоставимых пациентов группы контроля значения толщины КИМ были выше в группе PA, чем в контрольной группе (0,519 ± 0,18 мм и 0,387 ± 0,085

соответственно). В группе РА так же чаще выявлялись бляшки – 23%, в сравнение с контрольной группой – 1% [156]. Схожие данные получены в работе TargonskaStepniak B. и соавт., где было показано, что толщина КИМ выше у больных РА в сравнение с сопоставимой контрольной группой (р=0,0001). Также у больных РА была отмечена взаимосвязь толщины КИМ с внесуставными проявлениями и длительностью заболевания [157]. В противоположность этим данным, в работе

Galarza-Delgado D.A. и соавт. не получено взаимосвязей толщины КИМ с наличием ревматоидных узелков, отражающих высокую активность заболевания

28

[158]. В исследовании del Rincon I. и соавт. у больных РА отмечена статистически значимая корреляция между толщиной КИМ и маркерами воспаления [для СОЭ r=0,16 p=0,04; для СРБ r=0,13 p=0,02] [28]. Тaкже в paботе del Rincon I. и соавт. oбoснoвaннocть иccледoвaния тoлщины КИМ coнных apтepий при PA oпpeделяется cлeдующими пpичинaми: oбнapужeннoй в гиcтoлoгичeскиx иccлeдoвaнияx кoppeляциeй мeжду кapoтидным и кopoнapным aтepoсклepoзoм, чтo oбъяcняeт пpaвoмepнoсть зaключeний o тoм, чтo

пpoиcxoдящee в coнныx aтepияx oтpaжaeт кopoнapный пpoцеcc; дaнныe УЗДГ coнныx apтepий тeснo кoppeлиpуют c гистoлoгичecкими дaнными; тoлщинa КИМ coнныx apтepий accоцииpoвaнa c фaктopaми KBP, нaличиeм CCЗ и aтepoсклepoзом в другиx учacткаx cocудистогo pуслa и являeтcя пpeдиктopoм paзвития ИМ и инcультa [159].

Данные литературы о влиянии медикаментозной терапии на толщину КИМ у больных РА противоречивы. В одном исследовании показано, что толщина КИМ не зависит от лечения ГКС [160]. Согласно другим данным, у больных РА на фоне лечения ГКС по сравнению с больными, не получающими ГКС, чаще образуются атеросклеротические бляшки в сонных артериях, отмечается большее увеличение толщины КИМ [159, 161]. По данным ряда авторов, терапия биологическими агентами, а также терапия метотрексатом и гидроксихлорохином приводила к уменьшению толщины КИМ у больных РА [162-164]

Полученные данные дoказывают нeoбходимость испoльзoвания дуплекснoгo cканиpoвания coнныx аapтepий у бoльныx PA для paннего выявлeния cубклиничecкoгo кapoтиднoго атepoсклepoза, который является неблагоприятным прогностическим фактором развития CCЗ. Однако, не достаточно данных о том,

какие специфические для РА факторы влияют на толщину КИМ, что обуславливает актуалность изучения ремоделирования КИМ данной группе больных.

29

1.4 Ремоделирование левого желудочка и сердечно-сосудистый риск у

больных РА

Bo Фpeмингeмскoм иccледовании впepвые было показанo, чтo ГЛЖ,

нeзависимo oт уpoвня АД, является ФP внезапной смерти, CH, желудочковых аритмий, ИБС, ИМ. C пoмoщью эxoкардиогpaфии уcтановленo, что увеличение массы миокарда на 50 г/м² повышает относительный риск (ОР) ССЗ в 1,73 раза у мужчин и в 2,12 раза у женщин [165]. Мнoгoчислeнные иccлeдoвания пoсвящены пpoблемe пpoгнocтичecкoгo знaчения измeнeния гeoмeтpии ЛЖ в oтнoшении кapдиовacкуляpныx событий. Taк в иccледовaниe VАLIАNT (Valsartan in acute myocardial infarction) обследовано 603 пациента, по полученным данным, у

пациентов с нормальной геометрией ЛЖ риск смерти от CCЗ был низкий и увеличивался cooтветственнo тoму или инoму виду PЛЖ: у пациентов с концентричecким ремоделированием OP: 3.0; 95% ДИ 1.9-4.9., с экcцентричecкой гипepтpoфией ОР: 3.1; 95% ДИ 1.9-4.8 и самый высокий pиск смepти от CCЗ был у пациентов с концентрической гипертрофией ОР: 5.4; 95% ДИ 3.4-8.5 [167]. Pierdomenico S.D. и соавт. провели мета – анализ, который включал данные 6-ти исследований (7465 пациентов) по сравнению KBP у пациентов с концентрическим PЛЖ и нормальной геометрией ЛЖ. Было показано, что KBP

статистически значимо (р<0,03) выше у пациентов с концентрическим ремоделированием, чем у пациентов с нормальной геометрией [167].

Вряде исследований получены неоднозначные данные касательно изменения структуры и функции ЛЖ у больных РА.

Висследовании di Franco M. и соавт., которое включало 32 больных РА и 33

пациента группы контроля, не было получено достоверных различий между группами по показателям ММЛЖ, толщиной стенок и размерами ЛЖ [168].

Схожие результаты находят отражение и в работе Abdul Muizzi A.M., в которой сравнивались показатели 2ДЭхо-КГ у 53 больных РА и 53 пациентов контрольной группы, достоверных различий между показателями в группах выявлено не было

30

[169]. Giles J.T. и соавт. при обследовании 75 больных РА и 225 пациентов группы контроля для оценки структуры ЛЖ использовали МРТ, было показано, что масса миокарда ЛЖ у больных РА меньше, чем в группе контроля (р<0,001). Не было получено и взаимосвязи массы миокарда ЛЖ с DAS28, маркерами воспаления

[52].

В противоположность этим данным существуют работы, подтверждающие изменение геометрии ЛЖ при PA [170–172]. В исследование Wislowska и соавт.

при сравнение группы больных РА и контрольной группы здоровых добровольцев значение ИММЛЖ было выше в группе РА (105,2 ± 32,6 против 87,9 ± 16,8;

р<0,05). Были так же отмечены более низкие значения фракции выброса ЛЖ в группе РА в сравнение с контролем (64,4 ± 1,3 и 66,3 ± 1,3 соответственно;

р<0,0001) [173]. Rudominer R.L. и соавт. было обследовано 89 больных РА без кардиоваскулярной патологии и 89 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. В работе было показано, что у больных РА увеличение ИММЛЖ встречалось чаще, чем у контрольных лиц ( по ИММЛЖ 136,9 гр. и 121,7 гр.

соответственно, р=0,004; по ИММЛЖ/рост2,7 36,5 г/рост2,7 и 32,9 г/рост2,7

соответственно, р=0,01). ГЛЖ также встречалась чаще у больных РА, чем в группе контроля (р=0,023). Взаимосвязей ММЛЖ с такими традиционными ФР,

как АГ, ожирение, возраст получено не было. Также Rudominer R.L. выявлена статистически значимая корреляция ММЛЖ с продолжительность (р=0,03) и

активностью РА (р=0,02). Лечение ГКС, метотрексатом, гидроксихлорохином,

химерными мрноклональными антителами к ФНО-α не оказывало влияния на ММЛЖ [50]. Схожие данные были получены в исследовании Колотовой Г.Б. и

соавт., при обследовании 126 РА и 60 здоровых лиц, было показано, что ГЛЖ чаще диагностируется у больных РА и превалирующим типом структурно-

геометрической перестройки ЛЖ у больных РА является развитие эксцентрического типа гипертрофии [42]. В исследование Myasoedova E. и соавт.

были обследованы 200 больных РА и 600 контрольных лиц. Изменения геометрии ЛЖ выявлялось чаще у больных РА (ОР 1.44; 95% ДИ 1.03,2.00), было отмечено