диссертации / 120

71

снижением и последующим полным нивелированием положительных эффектов на сосудистую стенку.

Совсем недавно были опубликованы результаты анализа международных рекомендаций по применению аспирина с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Было проанализировано 12

национальных руководств из различных стран мира (шесть европейских, три Северной Америки, и по одному из Новой Зеландии, Австралии и Всемирной организации здравоохранения). В результате этого исследования, авторы нашли очень противоречивые данные об использовании аспирина и не пришли к единому мнению [Matthys F, 2014]. При оценке эффективности терапии аспирином с целью первичной профилактики, мы, прежде всего,

основывались на его противовоспалительных свойствах. В связи с этим, мы оценивали динамику показателей воспалительного статуса пациентов. Нами было выявлено, что на фоне проводимого лечения, у пациентов,

принимавших аспирин, достоверно уменьшились показатели СРБ и ИЛ-33.

По показателям ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18 достоверных изменений обнаружено не было. Напротив, у пациентов без приема аспирина (на стандартной антигипертензивной терапии Нолипрелом Форте, Servier) достоверно изменились все показатели, так СРБ и ИЛ-33 достоверно понизились, как и в группе с аспирином, ИЛ-6 достоверно снизился, а ИЛ-10 и ИЛ-18 достоверно повысились.

При анализе результатов, полученных в группе без приема аспирина,

нами были получены схожие данные с исследованием, проведенном с препаратом периндоприла, входящего в состав используемого нами Нолипрела форте. Была показана способность периндоприла влиять на провоспалительный статус пациентов: подавлять факторы субклинического воспаления (ИЛ-6 и СРБ) и повышать уровень противовоспалительного ИЛ-

10. [Зверева, 2013]

72

При анализе полученных данных в группе приема аспирина, нами были выявлены сходные с литературными показатели ИЛ-6 и ИЛ-10. Так в исследовании CoLaus Study было выявлено, что низкие дозы аспирина не влияют на плазменные уровни ИЛ-6 в популяционной когорте. [Vaucher J.,

2014]. В исследовании, проведенном группой ученых на пациентах с ХСН,

было показано отсутствие влияния терапии аспирином на сывороточную концентрацию ИЛ-10 [Stumpf C, 2003].

Было проведено некоторое количество исследований, посвященных влиянию аспирина на уровень СРБ. Однозначных данных получено не было.

Высокий уровень С-реактивного белка (СРБ), самый популярный маркер воспаления, повышает риск тромбообразования. Аспирин, который обладает как противовоспалительными, так антитромботическими эффектами, имеет потенциал, чтобы влиять на уровень СРБ. В исследовании антитромботического эффекта аспирина у мышей, трансгенных по человеческому СРБ, было показано, что повышенные уровни СРБ предрасполагают к сердечно-сосудистой опасности, реализуемой посредством селективных ингибиторов ЦОГ-2, и ингибируются применением аспирина. [Grad E, 2009] В другом исследовании, проведенном на контингенте с контролируемой формой АГ и низким воспалительным статусом пациентов, достоверных различий в уровне СРБ до и после 3-х

месячного курса терапии получено не было. [Kim MA, 2011]. Также в исследовании, проведенном на пациентах с СД2 типа и без сердечно-

сосудистых заболеваний, 6 – недельный курс применения аспирина не привел к достоверному уменьшению СРБ. [Hovens MM, 2008] Полученные различия с данными исследованиями, вероятно, связаны с различающимся контингентом и непродолжительным приемом аспирина.

Изучая динамику ИЛ-33 мы выявили снижение содержания цитокина в обеих группах с приемом и без приема аспирина, достоверно не различимые между собой. Можно предположить, что такая динамика ИЛ-33, возможно,

связана с известными плейотропными эффектами Нолипрела форте и никак

73

не зависит от приема пациентом аспирина. Литературных данных по исследованию динамики ИЛ-33 найдено не было.

Известно, что циркулирующий ИЛ-18 независимо связан с риском ССЗ. [Jefferis BJ, 2011] Изучение динамики маркеров воспаления на фоне приема аспирина выявило достоверное повышение ИЛ-18 в группе без приема аспирина, что подтверждает противовоспалительный эффект аспирина на содержание этого цитокина у пациентов с АГ и высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.

Для выявления взаимосвязи противовоспалительного ответа на терапию аспирином и генотипом пациентов, нами был проведен анализ динамики СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18, ИЛ-33 в различных группах в зависимости от генотипа пациента. Первым этапом мы разделили пациентов на три группы (гомозиготный дикий, гетерозиготный и гомозиготный полиморфный генотип) и изучали динамику исследуемых показателей отдельно по полиморфизму гена ITGB3 T1565C (L33P) и полиморфизму гена

MTRR A66G (lle22Met). Нами было выявлено отсутствие ассоциации полиморфизма ITGB3 T1565C (L33P) с динамикой СРБ и маркеров воспаления.

При исследовании ассоциации полиморфизма гена MTRR A66G

(lle22Met) с динамикой исследуемых показателей было выявлено отсутствие повышения противовоспалительного ИЛ-10 у пациентов с наличием полиморфного генотипа GG, что выявляет возможное влияние этого генотипа на противовоспалительный ответ у женщин с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском. Возможно, это связано это с тем, что динамика ИЛ-10 отражает противовоспалительный ответ организма, в частности,

подавление хронического воспаления в стенке сосуда. Наоборот,

полиморфизмы в генах фолатного цикла ведут к накоплению гомоцистеина с доказанным мощным повреждающим действием на стенку сосуда, ведущим к дисфункции эндотелия и атеросклерозу.

74

Вторым этапом проводимого анализа противовоспалительного ответа на терапию аспирином у женщин с высоким суммарным сердечно-

сосудистым риском, мы изучили динамику СРБ, противовоспалительного ИЛ-10 и провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33 при различных сочетаниях генотипов генов ITGB3 T1565C (L33P) и MTRR A66G (lle22Met).

Все пациенты были разделены на 7 групп с различным сочетанием диких и мутантных генотипов исследуемых генов. Статистическому анализу подверглись 4 группы пациентов: TT+AA (дикий тип ITGB3+дикий тип

MTRR), TT+AG(дикий тип ITGB3+мутантный гетерозиготный тип MTRR), TC+AG (мутантный гетерозиготный тип ITGB3+мутантный гетерозиготный тип MTRR) и TC+GG (мутантный гетерозиготный ITGB3+мутантный гомозиготный тип MTRR). Остальные три группы пациентов вследствие своей немногочисленности статистическому анализу не подвергались.

Мы оценили динамику исследуемых показателей до и после 6 месяцев лечения. Было обнаружено, что у пациентов с сочетанием «диких» генотипов генов ITGB3 T1565C (L33P) и MTRR A66G (lle22Met) происходит достоверное изменение большего количества исследуемых показателей, чем у пациентов с сочетанием полиморфных вариантов генотипов этих генов.

Следовательно, можно предположить, что противовоспалительный и антиаггрегантный эффекты аспирина будут более выражены у пациентов с сочетанием «диких» генотипов генов ITGB3 T1565C (L33P) и MTRR A66G

(lle22Met). Наличие сочетания мутантных генотипов изучаемых генов обуславливает меньшую реактивность исследуемых показателей крови, у

пациентов с таким сочетанием генотипов противовоспалительное и антиаггрегантное действие аспирина, вероятно, не будет реализовано, что ведет к аспиринорезистентности. Полученные данные позволяют предположить роль генотипа TC+GG генов ITGB3 T1565C (L33P) и MTRR

A66G (lle22Met) в развитии аспиринорезистентности, однако нуждаются в подтверждении в более крупных и масштабных исследованиях.

75

ВЫВОДЫ:

1.У женщин с АГ и высоким суммарным сердечно-сосудистым риском выявлен более высокий провоспалительный статус по СРБ и ИЛ-33, чем у женщин с АГ и низким риском.

2.Пациенты с наличием в генотипе полиморфного аллеля С гена

ITGB3 имеют высокий риск заболеваемости сердечно-

сосудистыми заболеваниями (отношение шансов (OR) для гена

ITGB3 равно 3).

3.Пациенты с наличием в генотипе полиморфного аллеля G гена

MTRR имеют средний риск сердечно-сосудистых заболеваний

(отношение шансов (OR) для гена MTRR равно 1,7).

4.Взаимосвязи между наличием отдельных полиморфных аллелей изучаемых генов и воспалительным статусом женщин в постменопаузе с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском обнаружено не было.

5.При оценке гендерных особенностей жесткости стенки артерий,

исследованной по параметру СРПВ, этот показатель в обеих группах был в пределах нормативных значений, рекомендуемой ВНОК, однако у мужчин был достоверно выше, чем у женщин и составил 9,2 (8,6-9,7) м/с против 8,2 (7,1-8,9) м/с соответственно.

6.При изучении динамики содержания маркеров воспаления у пациентов на фоне проведенного лечения аспирином, было выявлено достоверное снижение уровня СРБ и ИЛ-33, как в группе с приемом, так и без приема аспирина. По уровню ИЛ-6,

ИЛ-10 и ИЛ-18 в группе с приемом аспирина достоверных изменений получено не было. При этом в группе без приема аспирина было выявлено достоверное увеличение уровня ИЛ-18,

что свидетельствует о прогрессировании воспаления в группе без приема аспирина.

76

7.Было выявлено, что при сочетании в генотипе «диких» полиморфизмов ТТ ITGB3 гена тромбоцитарного рецептора фибриногенах и АА MTRR гена метионинсинтетазаредуктазы действие малых доз аспирина будет наиболее выраженным. У

пациентов с сочетанием мутантного гетерозиготного полиморфизма ТС ITGB3 с мутантным гомозиготным полиморфизмом GG MTRR действие аспирина будет наименее выраженным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.При назначении аспирина с целью первичной профилактики у женщин, страдающих артериальной гипертонией, находящихся в постменопаузе рекомендовано определение полиморфизмов генов ITGB3 T1565C (L33P) и MTRR A66G (lle22Met). При наличии генотипа GG MTRR возможен недостаточный противовоспалительный эффект аспирина. При сочетании генотипов ТС ITGB3 и GG MTRR возможно отсутствие ожидаемого плейотропного эффекта от применения аспирина.

2.Определение генотипа ITGB3 T1565C (L33P) и MTRR A66G

(lle22Met) может найти применение при разработке индивидуальных программ первичной профилактики аспирином у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

77

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям // Мед. генетика. - 2004. -

№3.- С. 102-112.

2.Бережная Н.М. Семейства интерлейкинов: биология и онкогенез. Монография. – НВП Видавництво «Наукова думка» НАН України, дизайн, 2013

3.Бочков Н. П., Пузырев В. П., Смирнихина С. А.; под ред. Н. П. Бочкова Клиническая генетика: учебник /4-е изд., доп. и перераб. - 2011. - 592 с.

4.Братусь В.В., Талаева Т.В. Воспаление как патогенетическая основа атеросклероза.// Ukrainian Journal of Cardiology 2007web

5.Воронков Л.Г., Место аспирина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений: 12 вопросов и ответов, медицинская газета «Здоровье Украины», 2008 ;№11-1:66-67

6.Геномика-медицине. Научное издание /Под ред. Академика РАМН В.И. Иванова и академика РАН Л.Л. Киселева. – М.: ИКЦ «Академкнига»,

2005. – 392с.

7.Грацианский Н.А., Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ: патогенез и оценка риска основных осложнений-

Информационно-образовательный сайт Центра атеросклерозаwww.athero.ru

8.Гурфинкель Ю.И., О.В. Макеева, В.А. Острожинский. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной функции и скорости распространения пульсовой волны у пациентов с начальными стадиями артериальной гипертензии. // Функциональная диагностика – 2010 – № 2 – с.18-24.

9.Данковцева Е.Н, Затейщиков Д.А., Чудакова Д.А. и др. Ассоциации генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемический болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте // Кардиология. - 2005.-№12.-С. 17-24

79

долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2011. – №7(4). – С. 409–425.

20.Комаров А.Л., Шахматова О.О., Ребриков Д.В. и др. Влияние генетических факторов, ассоциированных с тромбозами, на долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью сердца. //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. – 7(4). –

с.409-425.

21.Лагута П.С. Аспирин и первичная профилактика ишемической болезни сердца. Артериальная гипертензия 2005;11-№2: 25-28

22.Лагута П.С., Карпов Ю.А. Аспирин: история и современность. Русский медицинский журнал. №25, 2012,

23.Литвинова М.М, Субботина Т.М., Маклыгина Ю.Ю. Современные представления об основных наследственных факторах тромбофилии. // Вестник восстановительной медицины – 2011 - №1 – С.33-38

24.Люсов В.А., Лебедева А.Ю. Взаимосвязь гипергомоцистеинемии, нарушения внутрисосудистого свертывания крови и клиническое течение инфаркта миокарда РКЖ 2007,№2(64): 41-46

25.Мамедов М.Н., Новый подход к первичной профилактике сердечно-

сосудистых заболеваний и осложнений. Пособие для врачей. Москва

2008.

26.Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Качество жизни. – Медицина 2003;2.

27.Патрушев ЛИ. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза // Биохимия - 2002. - Т.67 - С. 40-55

28.Подзолков В.И., Брагина А.Е. Эссенциальная артериальная гипертензия у женщин или женская артериальная гипертензия? //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11(1); с.79-84

80

29.Пузырев В. П. Феномо-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний // Вестник Российской АМН. – 2011. – №

9.– С. 17–27.

30.РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ.

ESH/ESC 2013. // Российский кардиологический журнал № 1 (105) | 2014

31.Сметник В.П., Сметник А.А. Женские половые гормоны и сердечно-

сосудистая система. // Медицинский совет – 2011 – №3-4 – с.40-45.

32.Тесленко О.А. Алкогольная патология в структуре других форм зависимости от психоактивных веществ остается доминирующей. //Здоровье Украины. Тематический номер. – март 2013 – с.49-50.

33.Титов В.Н. Диагностическое значение повышения уровня С-реактивного белка в «клиническом» и «субклиническом» интервалах. // Клиническая лабораторная диагностика 2004; 6: 3-10

34.Титов В.Н., Близнюков О.П. С-реактивный белок: физико-химические свойства, методы определения и диагностическое значение. Клиническая лабораторная диагностика 2004; 8: 3-9

35.Устройство для определения параметров сердечно-сосудистой системы Пат. 2343826 Российская Федерация, МПК A61B 5/022, A61B 5/0285. / Гурфинкель Ю.И.; заявитель и патентообладатель ООО «Актуальные медицинские диагностические технологии» – № 2007121004/14, заявл. 06.06.2007; опубл. 20.01.2009, Бюл. № 2.

36.Халимов Ю.Ш., Рудакова А.В. Оценка эффективности затрат на интенсивную терапию сахарного диабета 2 типа (по данным исследования STENO-2).// Сахарный диабет № 2,2011, с. 116-120

37.Чукаева И.И., Клепикова М.В., Орлова Н.В., Ковальчук Л.В., Денисова Н.Н. Выраженность маркеров воспаления у женщин с артериальной гипертонией и ожирением на фоне нарушений липидного обмена. Системные гипертензии, №1, 2011, с. 48-51