диссертации / 120

61

Таблица 11.

Взаимосвязь между наличием полиморфизмов гена ITGB3 T1565C (L33P) и особенностями противовоспалительного ответа на терапию аспирином у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском

*Курсивом выделен полиморфный аллель.

** различия достоверны при сравнении значений до и после лечения.

Таблица 12.

Взаимосвязь между наличием полиморфизмов гена MTRR A66G (lle22Met) и особенностями противовоспалительного ответа на терапию аспирином у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском

62

*Цветом выделен полиморфный аллель.

** различия достоверны при сравнении значений до и после лечения.

3.4.3.Особенности противовоспалительного ответа на терапию аспирином у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском и различными вариантами сочетания генотипов.

Для выявления особенностей противовоспалительного ответа на терапию аспирином у исследуемой группы женщин мы разделили всех пациентов, принимавших аспирин на 7 групп с различными вариантами сочетания генотипов генов ITGB3 T1565C (L33P) и MTRR A66G (lle22Met)

(таблица 13).

Статистическому анализу мы подвергли четыре группы TT+AA, TT+AG, TC+AG и TC+GG. Группы с генотипами TT+GG, TC+AA и CC+GG

малочисленны и не подлежат статистическому анализу. В таблицах 7-10

показаны результаты динамики маркеров воспаления в исследуемых группах.

Таблица 14.

Динамика СРБ, противовоспалительного ИЛ-10 и провоспалительных

цитокинов ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33 в группе с генотипом TT+AA.

Таким образом, мы выявили достоверное повышение ИЛ-10 и ИЛ-18 и

достоверное снижение СРБ и ИЛ-33 у пациентов с вариантом сочетания

генотипа TT+AA.

64

Таблица 15.

Динамика СРБ, противовоспалительного ИЛ-10 и провоспалительных

цитокинов ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33 в группе с генотипом TT+AG.

Таким образом, мы выявили достоверное повышение ИЛ-10 и достоверное снижение СРБ и ИЛ-33 у пациентов с вариантом сочетания генотипа

TT+AG.

Таблица 16.

Динамика СРБ, противовоспалительного ИЛ-10 и провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33 в группе с генотипом TC+AG..

Таким образом, мы выявили достоверное повышение ИЛ-10 и достоверное

снижение СРБ и ИЛ-33 у пациентов с вариантом сочетания генотипа TC+AG.

65

Таблица 17.

Динамика СРБ, противовоспалительного ИЛ-10 и провоспалительных

цитокинов ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33 в группе с генотипом TC+GG.

Таким образом, мы выявили достоверное снижение ИЛ-33 у пациентов с вариантом сочетания генотипа TC+GG.

То есть, при сочетании «диких» генотипов ТТ+АА генов ITGB3

T1565C (L33P) и MTRR A66G (lle22Met) происходит достоверное изменение большего количества исследуемых показателей, чем у пациентов с сочетанием полиморфного варианта TC+GG генотипов этих генов.

Следовательно, можно предположить, что плейотропное действие аспирина будет более выражено у пациентов с сочетанием «диких» генотипов генов

ITGB3 T1565C (L33P) и MTRR A66G (lle22Met). Наличие сочетания мутантных генотипов изучаемых генов обуславливает меньшую реактивность исследуемых показателей крови, у пациентов с таким сочетанием генотипов плейотропное действие аспирина, вероятно, не будет реализовано, что ведет к аспиринорезистентности.

Таким образом, полученные нами данные о реакции пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском на терапию аспирином,

выявляют, что противовоспалительный ответ организма на терапию ацетилсалициловой кислотой, оцениваемый по уровню СРБ, ИЛ-10, ИЛ-6,

ИЛ-18 и ИЛ-33, зависит от сочетания генотипов генов ITGB3 T1565C (L33P)

и MTRR A66G (lle22Met).

66

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Воспалительная теория атеросклероза укрепила свои позиции в начале

XXI века. К тому времени было проведено уже достаточное количество работ, подтверждающих ее [Дзяк ea 1998 , Ault ea 1999 , Davies ea 2000 ,

Kaski ea 2001 , Koenig ea 1999 , Libby ea 1995 , Maseri ea 2002 , Robbins ea

2001]. Развитие воспаления в стенке сосуда, до клинического атеросклероза,

ИБС, ОНМК, СД 2 типа уже доказано. Исходя из этого, изучаются протективные эффекты различных препаратов, не только препятствующих развитию осложнений атеросклероза, но и влияющих на внутрисосудистое воспаление. Нами были изучены аспекты назначения аспирина – как препарата профилактического действия с учетом генетических особенностей пациентов. Выбранный нами контингент – женщины в постменопаузе с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, но без клинического проявления атеросклероза остается одним из спорных и обсуждаемых в литературе. Не так много исследований посвящено именно женщинам.

Например, в исследовании Women’s Health Study было показано, что у принимавших аспирин женщин было отмечено достоверное снижение риска развития первого инсульта на 17%, p=0,04 (в основном за счет ишемического

–24%, p=0,009) и транзиторных ишемических атак на 22%. Данные цифры с уверенностью могут сказать о благоприятном воздействии аспирина на организм женщины.

При изучении воспалительного статуса у женщин с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском, оцениваемого по уровню СРБ,

противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и провоспалительным цитокинам – ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33, нами были выявлены достоверно высокие уровни СРБ и ИЛ-33 и достоверно низкий уровень ИЛ-18 по сравнению с группой с риском по SCORE < 5%.

Известно, что по данным ряда исследований (CHANCES, EURIKA),

повышенный уровень СРБ положительно ассоциируется со смертностью от

67

всех причин и риском ССЗ [O'Doherty MG, 2014, Halcox JP, 2014, Meguro S, 2012, Danesh J, 2004, 2000]. И, несмотря на то, что значимым повышением СРБ является уровень выше 3 ммоль/л, можно говорить, что полученные значения СРБ 1,8(1-3,9) против 0,65 (0,4-1) ассоциируются с высоким риском ССЗ у пациентов.

ИЛ-33 – цитокин, принадлежащий к семейству интерлейкина 1, он играет значительную роль в разнообразных физиологических и патофизиологических процессах, таких как модуляция процессов воспаления путем регуляции дифференциации и функционирования Т-хелперов и макрофагов, ремоделирование тканей и роста клеток, влияние на ангиогенез,

атерогенез, развитие ожирения [Miller A.M., 2011, Zeyda M., 2013]. Его роль была доказана при таких заболеваниях как астма, ревматизм, воспалительные кишечные и кожные заболевания [Miller A.M., 2011, Prefontaine D., 2009, Theoharides T.C., 2010, Pastorelli L., 2010]. Однако участие ИЛ-33 в сердечно-

сосудистой патологии мало изучено. Имеются литературные данные об участии ИЛ-33 в процессе атерогенеза путем эндотелиальной регуляции молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1, E-селектина и индукции прилипания лейкоцитов крови к активированным монослоям эндотелиальной клетки. [Demyanets S., 2011]. Недавно были опубликованы результаты исследования,

в котором показано, что ИЛ-33 вырабатывается миоцитами и сердечными фибробластами, а также гладкомышечными клетками коронарных артерий в ответ на повреждение [Demyanets, 2013]. Полученные нами данные о повышении содержания ИЛ-33 у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, согласуются с литературными данными и могут быть объяснены процессами внутрисосудистого повреждения и атерогенеза.

При анализе данных по уровню ИЛ-18 нами было выявлено его понижение в сравнении с группой низкого риска. Однозначных литературных данных, объясняющих этот феномен, найти не удалось.

Однако, группой ученных из Университетской клиники в Норвегии, было проведено исследование, по результатам которого стало известно, что более

68

низкий уровень циркулирующего ИЛ-18 связывают с наличием G аллели полиморфизма +183 A/G ИЛ-18 вне зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета и метаболического синдрома у пациентов с ангиографически верифицированной ИБС. [Opstad TB, 2011]. Также в исследовании, ранее проведенном на нашей кафедре у сходного контингента женщин в постменопаузе, более низкие уровни ИЛ-18 выявлялись у пациенток с АГ и абдоминальным ожирением при прогрессировании дислипидемии. Было высказано предположение, что выявленное снижение концентрации ИЛ-18 у пациенток с дислипидемией против пациенток без дислипидемии можно расценивать как прогностически неблагоприятный фактор. [Чукаева И.И., 2011]. В экспериментальных исследованиях на мышах, также было выявлено, что вызванный дефицит ИЛ-18 способствует прогрессированию ожирения и инсулинорезистентности. [Netea MG,2006].

При исследовании генетического статуса по генам свертывающей системы крови и генам фолатного цикла, было обнаружено, что сердечно-

сосудистая заболеваемость у данной группы пациентов связана с полиморфизмами ITGB3 T1565C (L33P) и MTRR A66G (lle22Met), что согласуется с литературными данными о роли данных мутаций в развитии ССЗ. [Зотова Т.Ю.,2013, Knowles JW,2007 Kucharska-Newton A.M., 2011,

Guéant-Rodriguez RM, 2005, Vijaya Lakshmi SV,2011, Laraqui A, 2006]. При оценке воспалительного статуса у исследуемой группы женщин в зависимости от генотипа генов ITGB3 и MTRR, достоверных отличий содержания маркеров воспаления выявлено не было. Литературных данных по этому вопросу не обнаружено.

Нельзя не отметить наличие гендерных особенностей развития ССЗ. В

последние годы исследователи все чаще обращают внимание на различия в подходах профилактического воздействия у мужчин и женщин, в связи с доказанным протективным действием эстрогенов на стенку сосудов. У

женщин в репродуктивном возрасте эстрогены обладают протективным действием и сохраняют функцию эндотелия [Сметник В.П. , 2011],

69

предупреждая развитие атеросклероза и снижая сердечно-сосудистый риск.

Выявлено, что дисфункция эндотелия ведет к появлению неоинтимы,

утолщению и ремоделированию стенки сосуда даже в отсутствие традиционных факторов атерогенеза – увеличивается жесткость сосудистой стенки и величина отражения пульсовой волны, что оказывает прямое повреждающее действие на стенку сосуда. [Рекомендации ESH/ESC, 2014].

Для оценки сосудистой жесткости у исследуемого контингента нами было проведено исследование скорости распространения пульсовой волны

(СРПВ) – золотого стандарта измерения жесткости стенки артерий – одного из маркеров органного поражения при АГ. По данным крупных эпидемиологических исследований, незначительное повышение АД значимо повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. При этом жалобы чаще всего возникают только при поражении органов-мишеней, а клинические проявления повышения АД не являются специфическими.

В 1999 году J.Blacher и соавт. опубликовали данные первого исследования, где показали, что СРПВ может служить независимым маркером сердечно-сосудистого риска [M. Volpe,2012]. Далее было установлено, что этот показатель является предиктором коронарных событий

[R. Asmar,2001, A. Benetos,2003]. В рекомендациях ESH/ESC 2013г по лечению артериальной гипертонии [2013 ESH/ESC Guidelines] было отмечено, что СРПВ является независимым от стратификации по SCORE

предиктором сердечно-сосудистой смертности [M. Volpe, 2012, T. Sehestedt, 2010, 2012]. По рекомендациям ВНОК нормальный уровень СРПВ расценивается как показатель <12 м/с. У исследуемого нами контингента этот уровень не превысил таковой и составил 8,2 (7,1-8,9)м/с, что говорит о сохранении эластических свойств артерий у исследуемой группы женщин.

При проведении корреляционного анализа между СРПВ и показателями воспалительного статуса пациентов, нами было выявлена прямая средняя связь с уровнем СРБ (r=0,37,p<0,05) и ИЛ-6 (r=0,4,p<0,05), что соответствует литературным данным. В проведенном ранее исследовании на 122

70

афроамериканках также была выявлена прямая взаимосвязь между уровнем СРБ и СРПВ в аорте [G.A.Woodard , 2011]. При анализе литературных данных по уровню корреляции ИЛ-6 и СРПВ нами были обнаружены сходные данные, но полученные на контингенте с ишемическим инсультом и ревматоидным артритом. [A.D. Protogerou, 2011, Tuttolomondo A, 2014]

Очевидно, что связь между ИЛ-6 и СРПВ не является специфической, и

отражает патофизиологические процессы воспаления в стенке сосуда при различных заболеваниях.

При гендерном сравнении уровня СРПВ нами было выявлено, что уровень СРПВ у исследуемой группы мужчин также не превышает рекомендованные ВНОК значения. Однако он был достоверно выше, чем у женщин и составил 9,2 (8,6-9,7) м/с против 8,2 (7,1-8,9) м/с.

Полученные нами данные несколько различаются с литературными.

Так, до наступления менопаузы сердечно-сосудистые заболевания в женской популяции встречаются гораздо реже, чем у мужчин, что в определенной мере объясняется противоположными эффектами тестостерона и эстрогенов.

В проведенном ранее исследовании Gomez-Marcos M.A., было продемонстрировано, что у женщин в постменопаузе нарушение функции эндотелия и эластичности сосудистой стенки наступает позже, однако после наступления менопаузы темпы прогрессирования этих нарушений опережают таковые у мужчин того же возраста [Gomez-Marcos M.A., 2012].

Различия в полученных нами результатах и литературных данных могут быть связаны с различным возрастом пациентов, включённых в исследование. Так,

в проведенное нами исследовании, включались женщины в возрасте от 56 до

62 лет, а в проведенное ранее – только старше 60 лет. Исходя из полученных в исследовании данных, можно предположить, что нивелирование протективной роли эстрогенного фона у лиц женского пола происходит постепенно, с сохранением профилактического действия на сосудистую стенку в первые годы постменопаузы с возможным дальнейшим его