диссертации / 120

31

коронарным синдромом и поэтому интерлейкин-10 является биомаркером риска развития сердечно-сосудистых событий. [Mälarstig A, 2008].

Эти данные свидетельствуют о том, что определение в крови уровня содержания СРБ, про- и противовоспалительных цитокинов имеет значение для прогноза и риска развития ССЗ.

1.4. Медикаментозная терапии в первичной профилактике ССЗ.

1.4.1. Контроль модифицируемых факторов риска, как стратегия первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Известно, что ФР ССЗ присутствуют у человека в определенных сочетаниях, их взаимодействие не суммирует, а приумножает риск развития ССЗ. В исследовании NHANES I было показано, что наличие четырех ФР увеличивает риск ИБС в 5 раз. (The Lancet, 2011).

Существующая концепция ФР ССЗ позволяет применять различные стратегии профилактики атеросклероза и осуществлять главную цель – снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Одной из стратегий первичной профилактики в настоящее время является контроль модифицируемых факторов риска. По данным некоторых исследователей,

агрессивное снижение факторов риска по сравнению с традиционным подходом способствует достоверно значимому снижению сердечно-

сосудистой смертности [Goldman L, 2001].

Назначение медикаментозной терапии с целью первичной профилактики, прежде всего, направлено на коррекцию таких факторов риска, как артериальная гипертония, дислипидемия, гипергликемия. Но в каком объеме назначать эту терапию, зависит от степени суммарного сердечно-сосудистого риска. По последним рекомендациям лекарственная терапия предпочтительна, если риск SCORE превышает 5%, особенно если он приближается к 10%, а также, если есть органные повреждения.

32

Роль АГ в формировании риска ССЗ была подтверждена в многочисленных крупных эпидемиологических исследованиях. Чем выше АД, тем выше сердечно-сосудистый риск. В 2009 году был опубликован мета-анализ 147 рандомизированных исследований (464000 пациентов) с

антигипертензивными препаратами, в которых регистрировались коронарные события и инсульт. Выявилось, что при снижении систолического АД на 10

мм рт. ст. или диастолического АД на 5 мм рт. ст. происходило снижение риска коронарных событий на 22% (от 17% до 27%), а снижение риска инсульта – на 41% (от33% до 48%) [Law M.R., 2009]. Причем все 5 основных классов антигипертензивных препаратов (тиазидные диуретики (ТД),

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), антагонисты кальция (АК) и бета-

адреноблокаторы (БАБ)) имели равную эффективность в предотвращении коронарной болезни и инсульта. [Рекомендации ESH/ESC, 2014] И все же, на выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются: наличие у больного факторов риска, поражений органов-

мишеней, ассоциированных клинических состояний, поражения почек,

метаболического синдрома (МС), сахарного диабета (СД), сопутствующих заболеваний. Однако в большинстве случаев, рекомендуется назначение иАПФ или БРА, являющихся блокаторами ренин-ангиотензин-

альдостероновой системы (РААС). Фактически это означает, что при лечении пациентов высокого риска многофакторный подход подразумевает обязательное назначение иАПФ или БРА, что и было сделано в исследовании

STENO-2. [Халимов Ю.Ш., 2011].

Вмире прошел ряд исследований, продемонстрировавших

эналаприлом, HOPE с рамиприлом, EUROPA с периндоприлом [Кисляк О.А., 2009]

33

Известен также гендерный подход к назначению антигипертензивной терапии. Так, у женщин в постменопаузе наибольшая частота достижения целевых цифр АД наблюдалась при назначении ТД, БАБ и иАПФ. Однако учитывая особенности АГ, развивающейся у женщин в постменопаузе,

особенности развития побочных эффектов у женщин, оправданным можно считать использование препаратов, оказывающих натрийуретический и вазодилатирующий эффект. Этим характеристикам в полной мере соответствуют диуретики и препараты, блокирующие РААС. [Подзолков В.И., 2012]

Известно, что коррекция дислипидемий является составной частью, как первичной, так и вторичной профилактики ССЗ. Существует прямая зависимость между уровнем холестерина (ХС) в сыворотке крови и вероятностью появления сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь ишемической болезни сердца (MRFIT, Фремингемское исследование) [Oliver MF, 1978] В настоящее время стало абсолютно очевидным, что статины, в отличие от других гиполипидемических препаратов, могут эффективно использоваться как средства первичной профилактики ССЗ. Это доказано рядом исследований, таких как WOSCOPS

[Shepherd J,1995, Ford I, 2007], AFCAPS/TexCAPS [Downs JR,1998], ASCOT-

LLA [Sever PS,2003], JUPITER [Ridker PM, 2008]. Также в исследованиях 4S, CARE и LIPID было показано, что назначение статинов пациентам с гиперхолестеринемией и ИБС, перенесшим ИМ или нестабильную стенокардию, и имевшим снижение ЛПНП на 25-35%, сопровождалось не только высокодостоверным снижением риска ИМ и смерти от ИБС, но и снижением риска инсульта. [Эффективность и безопасность лекарственной терапии,2011]

Еще один ФР ССЗ - нарушение углеводного обмена, рассматривается в настоящее время, как состояние, ассоциированное с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Прежде всего, это относится к сахарному диабету 2 типа. Есть мнение, что СД и ССЗ представляют собой «две

34

стороны одной медали», а сам СД 2 типа можно считать эквивалентом ССЗ.

Исходя из этой концепции, коррекция нарушений углеводного обмена еще до стадии СД 2 типа становится одной из важнейших задач терапевтов и кардиологов не только для предотвращения возникновения новых случаев СД 2 типа, но и для уменьшения риска сердечно-сосудистой заболеваемости

исмертности, особенно у пациентов высокого риска. К

антигипергликемическим препаратам относятся разнообразные

фармакологические препараты с различными механизмами действия.

Важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых событий играет состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови. Это обусловлено тем, что основным осложнением атеросклероза является атеротромбоз. Профилактические мероприятия у пациентов высокого риска сводятся к использованию аспирина, уменьшающего продукцию тромбоксана А2, в низких дозах, а также клопидогреля, тормозящего АДФ-

агрегацию тромбоцитов, и в некоторых ситуациях (при фибрилляции предсердий) непрямых антикоагулянтов.

Большой интерес представляет анализ влияния терапии аспирином при вторичной профилактике ССЗ. Было обнаружено, что у таких пациентов, в

частности у пациентов со стабильной стенокардией, лечение аспирином в низких дозах достоверно снижает риск всех СС событий, ИМ, инсульта и смертности на 15%, в связи с чем, его назначение показано всем пациентам,

страдающим ССЗ в случае отсутствия противопоказаний. [R.C.Becker,2006]

Вопрос о назначении аспирина с целью первичной профилактики до сих пор остается дискутабельным, несмотря на ряд проведенных исследований и мета анализов.

1.4.2. Аспирин в структуре первичной профилактики

сердечно-сосудистых заболеваний.

35

Самым распространенным болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительным средством является ацетилсалициловая кислота – аспирин.

Основное противовоспалительное действие аспирина реализуется путем необратимого ацетилирования гидроксильной группы в положении

530 в молекуле циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, который встречается в двух изоферментных формах (ЦОГ–1 и ЦОГ–2) и катализирует биосинтез простагландинов и других эйкозаноидов. ЦОГ–1 – основная форма фермента,

встречается в большинстве клеток и определяет физиологические функции простагландинов, включая контроль над локальной тканевой перфузией,

гемостазом и защитой слизистых оболочек . ЦОГ–2 содержится в организме в незначительном количестве, но ее уровень резко возрастает под влиянием различных воспалительных стимулов. ЦОГ–2 в 50–100 раз менее чувствительна к действию аспирина, чем ЦОГ–1, что объясняет тот факт, что его противовоспалительные дозы значительно превышают антитромботические. Антитромбоцитарный эффект аспирина связан с необратимым ингибированием ЦОГ–1 тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 – одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора,

высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. [Лагута П.С., 2012]

Известно, что аспирин воздействует на функциональную активность клеточных компонентов сосудистой стенки. Например, в эндотелии аспирин регулирует экспрессию и активность NO-синтетазы по принципу обратной связи и как усиливает, так и подавляет продукцию оксида азота. [Nisho E., 1998] Длительное использование низких доз аспирина способствуют снижению повышенного уровня тканевого активатора плазминогена. [Levin R.I., 1984] Аспирин подавляет экспрессию генов, вовлеченных в активацию воспалительных процессов [Amin A., 1999], и нормализует уровень СРБ. [Ikonomidis I., 1998] Значимость этого воздействия аспирина обусловлена тем

36

фактом, что воспалительные процессы повышают риск разрыва атеросклеротической бляшки и тромбообразования [Ikonomidis I., 1998]

Интересные данные о противовоспалительном действии аспирина у больных с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний были получены в исследованиях H.-S. Chung и соавт [Chung H.-S., 2002], которые обследовали 391 человека – родственников больных ИБС. У обследованных родственников отсутствовали признаки коронарного атеросклероза, однако они относились к группе риска. 81 пациент регулярно принимал аспирин в дозе до 325 мг/сут. У этих пациентов уровни трех из пяти маркеров воспаления (ИЛ-6, ИЛ-1b, матриксной металлопротеиназы-9) были достоверно ниже, чем у пациентов не принимавших аспирин, в то время как уровни С-реактивного белка и хемотактического белка-1 были сопоставимы в двух группах. Следует отметить, что среди пациентов, пользовавшихся аспирином, было больше мужчин пожилого возраста, страдавших сахарным диабетом и артериальной гипертонией. По мнению авторов, аспирин даже в малых дозах оказывает благоприятное влияние на воспалительные процессы у пациентов группы риска.

За последнее время получены данные, свидетельствующие о наличии у аспирина в малых дозах противовоспалительных свойств. Этот эффект достигается путем стимуляции выработки эндогенных липидных медиаторов

– липоксинов, обладающих ингибирующими свойствами в отношении различных компонентов воспаления: таких как миграция лейкоцитов,

активация металлопрoтеиназ, проницаемость сосудистой стенки [Machon В., Godson G., 2004] . В исследовании, проведенном N. Chiang и соавт. [Chiang N., 2004], получены данные, показавшие, что противовоспалительный эффект проявляется в наибольшей мере при 8-недельном применении аспирина в суточной дозе 81 мг, в меньшей – при использовании его дозы

325 мг и не проявляется вообще при суточной дозе препарата в 650 мг. С

учетом знаний о роли сосудистого воспаления в процессах атерогенеза и дестабилизации атеросклеротической бляшки, противовоспалительный

37

эффект малых доз аспирина представляет значительный интерес. [Воронков Л.Г., 2008] Показано, что прием аспирина у пациентов со стенокардией сопровождается снижением концентрации С-реактивного белка и уровней циркулирующих провоспалительных цитокинов в плазме. [Jick H, 1976]

Гипотезы о том, что ежедневный прием аспирина может снизить риск развития инфаркта миокарда, появились еще в 70-х годах [Hennekens CH,

1978; Hammond EC, 1975; Jick H, 1976]. Несмотря на эффективность вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин и женщин, использование аспирина с целью первичной профилактики и до сегодняшнего дня остается спорным [Selak V.,2010, Cleland JG.,2013].

В конце прошлого века в мире прошел ряд крупных контролируемых исследований, касающихся первичной профилактики аспирином. Это

Physicians Health Study (PHS) [Final report, 1989], British Doctors Study (BDS) [Peto R, 1988], Thrombosis Prevention Trial (TPT) [Thrombosis prevention trial, 1998], Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) [Hansson L, 1988] и Primary Prevention Project (РРР) [Collaborative Group, 2001].

В 2002 г. были опубликованы результаты одного из первых метаанализов всех пяти контролируемых исследований по первичной профилактике сердечно-сосудистых событий, в который были включены около 60 000 пациентов. [Hayden M, 2002] Было показано, что назначение аспирина достоверно снижает риск развития первого инфаркта миокарда на

32%, а общее число сердечно-сосудистых событий – на 15%. Частота геморрагических инсультов и желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших аспирин, была выше в 1,4 и 1,7 раза соответственно.

Результаты этого метаанализа позволили установить, что назначение аспирина дает возможность избежать от 6 до 20 инфарктов миокарда у 1000

пациентов с 5% риском развития сосудистых событий в течение 5 лет, но в то же время может вызвать от 0 до 2 геморрагических инсультов и от 2 до 4

желудочно-кишечных кровотечений. В то же время у лиц с 1% риском сосудистых осложнений в течение 5 лет назначение аспирина позволяет

38

избежать всего от 1 до 4 случаев инфаркта миокарда, при аналогичном риске возникновения геморрагических инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.

В трех из пяти исследований по первичной профилактике принимали участие мужчины и только в два из них (HOT и PPP) были включены женщины. Гендерные особенности назначения аспирина были отмечены уже тогда, что послужило основой для крупного рандомизированного исследования Women’s Health Study, результаты которого позволили несколько по-новому оценить возможности первичной профилактики сосудистых событий у женщин. [Ridker P, 2005] В исследовании участвовали почти 40 000 здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше, которым назначали аспирин в дозе 100 мг через день или плацебо на протяжении 10

лет наблюдения. У принимавших аспирин женщин было отмечено достоверное снижение риска развития первого инсульта на 17%, p=0,04 (в

основном за счет ишемического –24%, p=0,009) и транзиторных ишемических атак на 22%, p=0,01. При этом не выявлено значимого увеличения числа геморрагических инсультов. Частота желудочно-кишечных кровотечений в группе аспирина была недостоверно выше, чем в плацебо.

Применение аспирина у женщин старше 65 лет выявило статистически значимое снижение риска основных сердечно-сосудистых событий на 26%,

ишемического инсульта на 30%, ИМ на 34%. Известно, что подгруппа лиц старше 65 лет составляла около 10% от принявших участие в исследовании женщин (n=4097), но на ее долю приходилось не менее трети всех сосудистых событий. Применение аспирина женщинами старше 65 лет позволило избежать развития 44 инфарктов миокарда, инсультов и случаев смерти от сердечно-сосудистых причин (p=0,008), но в то же время вызвало

16 желудочно-кишечных кровотечений (p=0,05). [Лагута, 2005]

Имеются литературные данные о том, что аспирин может обеспечить снижение ССЗ, но абсолютное преимущество невелико и сопровождается увеличением кровотечений. Чтобы быть полезным для конкретного

39

пациента, риск будущего ССЗ должен быть достаточно большим, чтобы перевесить риск кровотечения. Оценка риска ССЗ, является многогранной и может включать использование различных шкал риска, а также оценку сопутствующей патологии, которая увеличивает риск ССЗ. Полученные данные подчеркивают необходимость тщательного анализа пользы и риска при применении аспирина с целью первичной профилактики сердечно-

сосудистых заболеваний [Nemerovski CW, 2012].

На основании полученных данных научных исследований строятся клинические рекомендации о применении аспирина в первичной профилактике. И если еще в 2003 году Европейское общество кардиологов рекомендовало прием аспирина всем пациентам, у которых ежегодный риск развития коронарных событий составляет 5% и более [European guidelines,

2003], то уже в 2007 году – пациентам с риском по шкале SCORE ≥10% [European guidelines, 2007, Национальные рекомендации, 2011]. А в последние три года в различных рекомендациях обговаривается применение аспирина в особых группах пациентов, например при сниженной скорости клубочковой фильтрации (при рСКФ<45 мл/мин/1,73м²). [Mancia G,2013]. В

этой группе больных риск кровотечений был небольшим, по сравнению с улучшением сердечно-сосудистых конечных точек. Рекомендации Общества эндокринологов, как и Научное постановление ADA/AHA/ACCF, отдают аспирину предпочтение к использованию у взрослых с СД, если 10-летний риск сердечно-сосудистых событий >10% [Francesco Paneni, 2014].

Беременным женщинам с хронической первичной или вторичной гипертонией или предыдущей связанной с беременностью гипертонией и риском преэклампсии и эклампсии следует принимать низкие дозы аспирина с 12 недели беременности до родов [Bushnell C, 2014].

Таким образом, вопрос о применении аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых остается открытым и требует дальнейшего и более тщательного изучения возможного воздействия ацетилсалициловой кислоты на организм человека.

40

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

За период с января 2009 по июнь 2013 года нами было обследовано 242

пациента в поликлинике ГКБ №13.

На основании критериев включения в исследование было отобрано:

70 женщин в возрасте от 51 до 68 лет, средний возраст 59 (56-60)

лет, страдающих артериальной гипертонией, находящихся в менопаузе более трех лет, без ишемической болезни сердца, с

суммарным сердечно-сосудистым риском по шкале SCORE от 5 % до 9%. Данные представлены в виде Медиана (25 – 75

процентиль).

30 мужчин в возрасте от 50 до 67 лет, средний возраст 57,7 (55-

62)лет, страдающих артериальной гипертонией, без ишемической болезни сердца, с суммарным сердечно-

сосудистым риском по шкале SCORE от 5 % до 9%. Группа

мужчин использовалась для гендерного сравнения жесткости

артерий с исследуемой группой женщин.

10 пациентов с риском по шкале SCORE <5%. Показатели воспалительных маркеров у этой группы больных были приняты нами в качестве базового, начального уровня и использовались для сравнения с группой высокого сердечно-сосудистого риска.

группа здоровых доноров 35 человек, средний возраст 42 (37-49)

года, мужчины 6 человек (17%), женщины 29 человек (83%) Группа здоровых доноров использовалась для сравнительного анализа частоты встречаемости аллелей полиморфных генов в исследуемой группе пациентов (база данных лаборатории клинической генетики НКЦ геронтологии, и.о. зав. лабораторией Костомарова И.В.)