диссертации / 120

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………. 5

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….. 7

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о профилактике сердечно-сосудистых заболеваний с учетом концепции факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний …………………………………...…………...…………………. 14

1.2Генетические маркеры предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям……………………………………………... …...……………... 17

1.2.1. Гены свертывающей системы крови…………………………… 18

1.2.2.Гены фолатного цикла, кодирующие белки метаболизма гомоцистеина…………………………………………………………. 21

1.3Воспалительная теория развития атеросклероза

1.3.1.Представление о воспалении, как об универсальном регуляторном процессе……………………………………….………. 23 1.3.2.Атеросклеротическое изменение сосудов, как предиктор сосудистых катастроф………………………………………………... 26 1.3.3. Роль маркеров воспаления в прогнозе сердечно-сосудистых заболеваний…………………………………………………………… 29

1.4 Медикаментозная терапия в первичной профилактике сердечно-

сосудистых заболеваний.

1.4.1. Контроль модифицируемых факторов риска, как стратегия первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний……… 31 1.4.2. Аспирин в структуре первичной профилактики сердечно-

сосудистых заболеваний……………………………………………... 34

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Клиническая характеристика обследованных пациентов…………….. 40

2.2.Методы исследования…………………………………………………… 44

4

3.4.2.Выявление взаимосвязи между наличием полиморфизмов генов и особенностями противовоспалительного ответа на терапию аспирином у пациентов с высоким суммарным сердечно-

сосудистым риском……………………………………………………. 60

3.4.3.Оценка противовоспалительного ответа на терапию аспирином у пациентов с высоким суммарным сердечно-

сосудистым риском и различными вариантами сочетания генотипов……………………………………………………………….. 62

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ………….. 65

ВЫВОДЫ…………………………………………………………………….. 75

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………… 76

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………… 77

5

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CSFs – колониестимулирующий фактор

Epo – эритропоэтин

F2 – протромбин

FGB – β-фибриноген

GWAS – Genome-wide association studies – Всемирная ассоциация исследований генома

ICAM-1 – inter-cellular adhesion molecule-1 – молекула внутриклеточной адгезии

ITGA2 – тромбоцитарный рецептор к коллагену

ITGB3 – тромбоцитарный рецептор фибриногена

MCP-1 – monocyte chemoattractant protein-1 – хемотаксический белок макрофагов

MTHFR – метилентетрагидрофолат-редуктаза

MTR – метионинсинтаза

MTRR – метионинсинтаз редуктаза

OR – отношение шансов

PAI-1 – антагонист тканевого активатора плазминогена

SNP – single nucleotide polymorphisms – однонуклеотидные мутации

TNF-a – фактор некроза опухолей альфа

VCAM-1 – vascular adhesion molecule-1 – молекулы сосудистой адгезии-1

АГ – артериальная гипертензия АК – антагонисты кальция

АКШ – аорто-коронарное шунтирование АО – абдоминальное ожирение БАБ – бета-адреноблокаторы

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца

6

ИЛ – интерлейкин ИМ – инфаркт миокарда,

ИМТ – индекс массы тела ИФ – интерферон

ИФА – иммуноферментный анализ ЛПНП – липопротеиды низкой плотности МИ – мозговой инсульт МС – метаболический синдром

ОКС – острый коронарный синдром ОТ – окружность талии ОХС – общий холестерин

ПЦР – полимеразная цепная реакция РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система СД – сахарный диабет СРБ – С-реактивный белок

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ССС – сердечно-сосудистые события ТД – тиазидные диуретики ФР – факторы риска ЦОГ – циклооксигеназа

7

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Последние десятилетия ознаменовали развитие превентивной медицины – это медицина профилактическая, основанная на предупреждающих и корригирующих мероприятиях задолго до развития болезни. Основная ориентация кардиологической профилактики направлена на поддержание здоровья пациента, улучшение качества его жизни,

предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Известно множество факторов риска их развития, однако, результаты исследования

INTERHEART определили шесть основных факторов риска, играющих роль в развитии сердечно-сосудистых катастроф во всем мире, вне зависимости от пола, возраста, места проживания – это дислипидемия, курение, артериальная гипертензия (АГ), абдоминальное ожирение (АО), психосоциальные факторы и сахарный диабет (СД). [Yusuf S,2004] Но, как показывает опыт, скрининг этих факторов не позволяет выявить примерно половину лиц в популяции, у

которых в дальнейшем возникает заболевание, что стимулирует поиски других факторов риска и их сочетаний.

Так, учитывая наследственность в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, в настоящее время исследуются генетические факторы и звенья патогенеза ССЗ. Всемирная ассоциация исследований генома (GWAS) ищет общие однонуклеотидные мутации (SNP), ассоциирующиеся с какой-либо конкретной чертой или болезнью [Kathiresan S, 2012]. В настоящее время известно множество генов-кандидатов, SNP-мутации которых связывают с предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям [Пузырев В. П, 2011]. Среди более 2,5 тыс. исследованных генов, идентифицирован 21 ген,

которые ассоциируют с болезнями, относящимися к сердечно-сосудистому континууму (гипертония, коронарная болезнь, дислипидемии, инсульт,

ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа). Среди этих генов также имеются представители группы генов свертывающей системы крови и группы генов фолатного цикла [Бочков Н.П., 2011],

8

известных своим синергетическим действием друг на друга [Литвинова М.М., 2011, Щепотина Е.Г., 2013]

В патогенезе ряда ССЗ основополагающее значение имеет разрыв атеросклеротической бляшки, который сопровождается активацией тромбоцитов и образованием сгустка крови (тромба). Это явление носит название атеротромбоза и предрасположенность к нему выявляется при наличии полиморфизмов в генах свертывающей системы, что влияет на риск раннего развития сердечно-сосудистой патологии [Данковцева Е.Н., 2005,

Затейщиков Д.А., 2009]. Также доказана роль полиморфизмов генов фолатного цикла, ведущих к гипергомоцистеинемии, в развитии ССЗ. И,

несмотря на «крах» гомоцистеиновой теории сердечно-сосудистых осложнений, нельзя недооценивать роль полиморфизмов генов фолатного цикла в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Есть мнение, что роль полиморфизмов генов фолатного цикла может быть обусловлена нарушением синтеза ДНК и, в связи с этим, вести к дисрегуляции

пролиферативных процессов и апоптозу клеток [Комаров А. Л.,2011].

Известно, что болезнь формируется при взаимодействии

неблагоприятных условий среды и наследственности. Зная генетическую предрасположенность пациента к сердечно-сосудистым заболеваниям, мы можем оценить риск развития этих заболеваний, а также определить необходимость профилактического воздействия на другие факторы риска – неблагоприятные факторы внешней среды.

Исходя из воспалительной теории развития атеросклероза, к

неблагоприятным факторам внешней среды можно отнести хроническое воспаление, формирующееся в стенке сосуда и создающее условия для развития атеросклероза. Изучается роль белков острой фазы, С-реактивного белка (СРБ), про- и противовоспалительных интерлейкинов (ИЛ) при различных сердечно-сосудистых патологиях. [Чукаева И.И., 2007]

Клинические исследования показали, что понижение в плазме крови

противовоспалительных цитокинов и повышенное содержание

9

провоспалительных цитокинов и СРБ свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе ССЗ. [Чукаева И.И., 2009, Liang KW, 2006, Cesari M, 2003, Hingorani AD,2012, Leon ML, 2005].

Изучение СРБ, про- и противовоспалительных показателей крови, их взаимодействие с генотипом пациента с высоким суммарным сердечно-

сосудистым риском не изучено и представляет научный интерес для исследователя.

Меры лекарственного воздействия на модифицируемые факторы риска доказали свою эффективность для многих групп препаратов, как в первичной, так и вторичной профилактике. Известно несколько групп лекарственных препаратов с доказанным профилактическим действием в отношении сердечно-сосудистых осложнений. Это ингибиторы АПФ,

статины и аспирин. И если вопрос о назначении ингибиторов АПФ и статинов уже хорошо изучен, то в отношении аспирина имеются разногласия,

в связи с наличием противоречивых данных о соотношении пользы и риска при использовании его в первичной профилактике. Однако, имеются убедительные доказательства его положительных эффектов в качестве вторичного профилактического средства. Известно, что антитромбоцитарные препараты снижают общую и сердечно-сосудистую смертность, частоту нефатального повторного инфаркта миокарда и нефатального мозгового инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, мозгового инсульта, транзиторными ишемическими атаками и клинически выраженным атеросклерозом других локализаций. [Национальные рекомендация по кардиоваскулярной профилактике, 2011]

В конце XXначале XXI века в рекомендациях Европейского общества кардиологов было сформировано мнение, что применение аспирина с целью первичной профилактики уже изучено и безопасно. Однако, дальнейшие наблюдения и метаанализ уже проведенных исследований ввел коррективы в рекомендации по применению аспирина с целью первичной профилактики.

Особенно это отразилось на гендерном подходе к профилактике ССЗ. Так,

10

известно, что в связи с доказанным протективным действием эстрогенов на стенку сосудов, у женщин риск ССЗ начинает повышаться примерно на 10

лет позже, и умирают от ССЗ женщины в более пожилом возрасте, чем мужчины. Однако, женщины чаще мужчин умирают от мозгового инсульта

(МИ), у них хуже показатели выживаемости после острого коронарного синдрома (ОКС), в частности уровень смертности женщин от первого инфаркта миокарда (ИМ) выше, чем у мужчин. У женщин выше летальность и хуже качество жизни после операций реваскуляризации миокарда,

особенно аорто-коронарного шунтирования (АКШ). Известно, что доказательная база эффективности профилактической фармакотерапии, для женской популяции значительно скромнее, чем для мужчин.

Таким образом, вызывает интерес оценка эффективности противовоспалительного действия малых доз аспирина у женщин в постменопаузе, страдающих артериальной гипертонией с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском и учетом их генетического статуса по исследованным нами генам.

Цель исследования

Оценить влияние малых доз аспирина на динамику воспалительных маркеров в крови у женщин в постменопаузе, страдающих артериальной гипертонией с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском с учетом их генетического статуса.

Задачи исследования

1.Определить содержание СРБ, провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33)

и противовоспалительного ИЛ-10 у женщин в постменопаузе с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.