диссертации / 113

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ стр. 4 - 5

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………..….................…стр. 6 – 11

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика основной и контрольной групп стр. 34

3.1.2. Лабораторная характеристика больных циррозом печени, включенных в

3.1.3. Результаты ультразвукового исследования больных циррозом печени,

6

Введение

Актуальность проблемы

Цирроз печени (ЦП) является одной из основных причин роста заболеваемости и смертности в развитых странах. ЦП находится на 9-ом месте среди причин смерти людей старше 40 лет во всем мире и на 6-ом - в России (15, 24, 121). С усовершенствованием методов диагностики и лечения заболевания продолжительность жизни данных пациентов существенно возросла.

В течение последних лет уточняются факторы риска прогрессирования и декомпенсации ЦП и разрабатываются методы их коррекции. Одним из таких факторов, по мнению отечественных и зарубежных авторов (27, 106, 114),

является нарушение состава кишечной микрофлоры, которое играет роль в формировании симптомов диспепсии, в прогрессировании ЦП и развитии осложнений портальной гипертензии (ПГ). Еще в 1907 году И.И. Мечников сказал, что «многочисленные ассоциации микробов, населяющие кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье».

Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника - это клинико-лабораторный синдром,

связанный с изменением количественного и (или) качественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств (14, 78). Дисбиоз кишечника является основным источником эндотоксемии. Бактериальные эндотоксины не просто участвуют во вторичном повреждении печени, но и стимулируют печеночные макрофаги к избыточной выработке провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), которые в свою очередь оказывают местное и системное действие на организм. Не исключено опосредованное действие дисбиоза кишечника на сердечно-сосудистую систему, что требует уточнения (21, 119, 186).

В 50-х годах 20 века было установлено, что у большинства больных ЦП алкогольной этиологии выявляется гипердинамический тип кровообращения с

7

повышенным ударным объемом и сниженным периферическим сопротивлением

(113, 142, 183). Однако механизмы этих нарушений до сих пор не уточнены.

В последующем у значительного числа больных ЦП различной этиологии были обнаружены нарушения внутрисердечной гемодинамики, такие как снижение фракции выброса менее 55% в покое, недостаточное повышение сердечного выброса при физической или фармакологической нагрузке,

уменьшение отношения E/А менее 1,0 и увеличение более 200 мс времени раннего диастолического наполнения (DT). В 2005 г. на заседании Всемирного съезда гастроэнтерологов в Монреале данные изменения были обозначены как цирротическая кардиомиопатия (113, 115, 142, 224). Однако критерии диагностики цирротической кардиомиопатии постоянно дополняются. Некоторые авторы к ним относят также увеличенный ударный объем (118, 133, 172),

гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) и расширение камер сердца (146, 172).

Следовательно, критерии диагностики цирротической кардиомиопатии у больных ЦП требуют уточнения.

Механизмы формирования цирротической кардиомиопатии недостаточно изучены. Выдвигаются теории связанные с дисфункцией β-рецепторов, с

выделением кардиодепрессивных субстанций - цитокинов, эндотоксинов, оксида азота (NO). Особый интерес представляет гипотеза о выработке кардиодепрессивных веществ у больных ЦП с дисбиозом кишечника. Считается,

что избыточный бактериальный рост (ИБР) в тонкой кишке и наличие условно-

патогенных бактерий при дисбиозе толстой кишки являются одними из факторов,

ответственных за повышенный синтез NO и цитокинов, в частности ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α (21, 119, 186).

Цель исследования: определить роль нарушения состава кишечной микрофлоры в прогрессировании ЦП, формировании диспепсических расстройств и нарушений внутрисердечной гемодинамики.

8

Задачи исследования:

1.Изучить частоту выявления ИБР в тонкой кишке и дисбактериоза толстой кишки у больных ЦП;

2.Оценить влияние дисбиоза кишечника на течение ЦП и развитие осложнений ПГ;

3.Уточнить роль нарушений кишечной микрофлоры в формировании функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта при ЦП;

4.Определить концентрацию провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α при ЦП в зависимости от состава кишечной микрофлоры;

5.Исследовать показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП;

6.Уточнить роль кишечного дисбиоза в патогенезе нарушений внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП.

Научная новизна

Впервые было показано, что по мере увеличения частоты выявления сочетанного дисбиоза (ИБР в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза)

нарастала декомпенсация ЦП.

Впервые было обнаружено, что сочетанное нарушение микрофлоры кишечника играет ведущую роль в формировании абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств у больных ЦП.

Впервые был изучен профиль провоспалительных цитокинов при ЦП в зависимости от состояния кишечной микрофлоры. У всех больных ЦП было обнаружено повышение концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α), однако при наличии дисбиоза кишечника их уровень оказался наиболее высоким.

Было показано, что у большинства больных ЦП выявлены изменения внутрисердечной гемодинамики и морфометрических показателей, в тоже время впервые было отмечено, что лишь у незначительной части наблюдаемых они соответствовали общепринятым критериям диагностики цирротической кардиомиоапатии.

9

Впервые было обнаружено, что нарушение кишечной микрофлоры при ЦП и ассоциированный с ним повышенный уровень сывороточных провоспалительных цитокинов играют роль в патогенезе формирования нарушений внутрисердечной гемодинамики.

Практическая значимость

Абдоминальный болевой синдром и синдромы желудочной и кишечной диспепсии у больных ЦП являются косвенными признаками кишечного дисбиоза.

В комплексное исследование пациентов ЦП необходимо включать тесты для оценки состава микрофлоры тонкой и толстой кишки.

Наличие у больных ЦП ИБР в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза, которые сопровождаются повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в крови (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α), является показанием для проведения исследования внутрисердечной гемодинамики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.У большинства больных ЦП выявляется сочетанный тип нарушения кишечной микрофлоры (ИБР в тонкой кишке и дисбактериоз толстой кишки). Дисбиоз кишечника усугубляет тяжесть ЦП и увеличивает риск развития осложнений портальной гипертензии.

2.Нарушение кишечной микрофлоры играет существенную роль в формировании абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств у пациентов ЦП.

3.У больных ЦП обнаруживается повышенный уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α), концентрация, которых существенно возрастает при наличии дисбиоза кишечника.

4.У 84,9% пациентов ЦП выявляются нарушения внутрисердечной гемодинамики, тяжесть, которых нарастает по мере декомпенсации ЦП,

повышения уровня провоспалительных цитокинов и наличия дисбиоза кишечника.

10

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в лечебную практику:

- 2 терапевтического отделения филиала № 4 ГБУЗ «ДЦ № 5 ДЗМ» (ГП № 190) г.

Москвы,

-гастроэнтерологического отделения ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ,

-гастроэнтерологического отделения НХМЦ им. Пирогова г. Москвы.

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на

кафедре гастроэнтерологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Минздрава России».

Апробация работы

Апробация состоялась 5 сентября 2014года на совместной научной конференции коллективов кафедры гастроэнтерологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, кафедры общей терапии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России и кафедры внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «Национального медико-

хирургического центра им. Н.И. Пирогова Минздрава России».

Материалы диссертации доложены на ХХ Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2013 г), на ХХIII съезде научного общества гастроэнтерологов России (2013 г.), XIX конгрессе ЦНИГ "Гепатология сегодня" (2014г.), на 16-й международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-

Петербург - Гастро-2014», школе терапевтов НХМЦ им. Пирогова 2014, на ХХIIII

съезде научного общества гастроэнтерологов России (2014 г.).

Публикации:

По результатам диссертации опубликовано 6 работы в изданиях,

рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.