диссертации / 108

21

Цистатин С характеризуется свободной клубочковой фильтрацией, не подвергается канальцевой секреции. Разрабатываются формулы для расчета СКФ на основании уровня цистатина С [107, 119]. В ряде исследований показана эквивалентность цистатина С и Кр в оценке функции почек. Опубликованы данные, свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отношении оценки СКФ, особенно при нормальной и незначительно сниженной СКФ [63]. У больных пожилого возраста цистатин С оказался лучшим предиктором развития сердечной недостаточности по сравнению с уровнем Кр. Однако образование цистатина С не является строго постоянным, а среди факторов, влияющих на концентрацию цистатина С, указываются возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень С-реактивного белка, терапия стероидами, ревматоидный артрит. Из этого следует, что в настоящее время нельзя считать доказанными преимущества определения цистатина С для оценки СКФ [55, 107].

1.3Артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек, особенности гормонального статуса

На сегодняшний день идентифицировано множество факторов риска развития и прогрессирования ХБП, причем большинство из них одновременно являются таковыми в отношении кардиоваскулярных заболеваний. Имеется тесная связь между АГ и функциональным состоянием почек [42, 44]. Дефект функции почек, проявляющийся в недостаточном выведении натрия и воды, считают важнейшим патогенетическим звеном повышения АД. В свою очередь, АГ способствует поражению почек вследствие вазоконстрикции, структурных изменений в почечных артериолах, ишемизации паренхимы. По образному выражению N.M. Kaplan, почки являются и жертвой и виновником АГ [10].

Однако частота явного повреждения почек у людей с гипертонической болезнью невысока. В связи с этим представляет интерес расхождение между результатами ретроспективных эпидемиологических исследований и проспектив-

22

ных испытаний. Ретроспективно гипертония представляется явным «виновником» развития конечной стадии заболевания почек, особенно у пожилых людей [59].

По мере снижения функции почек частота АГ резко возрастает, достигая уровня 85–70 % в стадии почечной недостаточности, вне зависимости от нозологии почечного процесса [8, 102, 145]. Сама АГ может быть причиной поражения почек и развития нефроангиосклероза (первично сморщенной почки), а АГ, развившаяся на фоне уже имеющейся почечной патологии, усугубляет поражение почек и ускоряет развитие почечной недостаточности. Это происходит за счет нарушений внутрипочечной гемодинамики — повышения давления внутри почечных капилляров (внутриклубочковой гипертензии) и развития гиперфильтрации. Эти факторы (внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация) сейчас рассматриваются в качестве основных факторов неиммунного гемодинамического прогрессирования почечной недостаточности [57]. Стандартные лабораторные методы оценки функционального состояния почек становятся информативными, когда нефункционирующими оказываются уже 60–70 % нефронов [25]. Учитывая этот факт, доклинические маркеры поражения почек при АГ приобретают боль-

шое значение [102, 203, 209].

Снижение депрессорной гормональной активности часто является ведущей причиной АГ при болезнях почек, активация ренин-ангиотензиновой системы характерна для гломерулярных болезней почек, основная причина АГ у больных с ХПН — задержка натрия и воды [24, 120, 189]. Однако чаще патогенез АГ у больных с заболеваниями почек связан с воздействием нескольких факторов. Нейрогуморальный дисбаланс, проявляющийся в гиперактивности РААС, САС и других сосудосуживающих, антинатрийуретических нейрогуморальных систем, оказывающих индуцирующие влияния на пролиферативную активность клеток и ремоделирование сердца, сосудов, рассматривается сейчас как патогенетическая основа прогрессирования ССЗ. Эти нейрогуморальные системы непосредственно вовлечены также в механизм дисфункции и склеротического повреждения почек у больных с ХБП. Не исключается тот факт, что почки являются при этом не только «жертвой», но и причиной избыточной активности САС и РААС, которые не

23

только участвуют в повреждении почек и формировании ХПН, но и одновременно ускоряют процессы сердечно-сосудистого континуума, увеличивая риск летального исхода от сердечно-сосудистых осложнений [60, 86, 120, 126].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система имеет исключительное значение в регуляции многих параметров сердечно-сосудистой системы и функции почек, включая поддержание артериального давления и водно-солевого обмена. Активность РААС в кровообращении главным образом зависит от активности ренина, который рассматривают как ключевой регулятор системы. Физиологическая роль РААС заключается в сохранении целостности сердечно-сосудистой системы

[14].

Ренин, найденный в кровеносном русле, преимущественно синтезирован клетками юкстагломерулярного аппарата почек. Эти клетки расположены в среднем слое приносящих артерий почечных клубочков. Клетки юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) развиваются от сосудистых гладких клеток реверсивным метапластическим превращением. В каждой клетке вырабатывается ренин, который накапливающийся в виде гранул, после чего поступает в ткань почки или общий кровоток. Участки почечной ткани, не содержащие гломерул, практически лишены ренина, то есть исключительным местом его образования являются клетки ЮГА. Секреция ренина значительно возрастает в результате повышения тонуса симпатической нервной системы, мелкие веточки которой достигают зоны ренинобразующих эпителиоидных клеток ЮГА [14].

В регуляции активности ренина большую роль играют клетки плотного пятна ЮГА, улавливающие уровень концентрации натрия в жидкости дистальных отделов канальцев и передающие информацию об этом эпителиоидным клеткам, которые при повышенной концентрации натрия в канальцевой жидкости реагируют уменьшением образования ренина, а при пониженном — усилением секреции ренина. При этом изменение активности ренина зависит от усиления или уменьшения секреции альдостерона надпочечниками. Стимулирует секрецию ренина и повышает его активность в плазме крови снижение содержания натрия и калия в крови, которое наступает из-за недостатка этих ионов. В то же время ги-

24

пернатриемия и увеличение объема плазмы крови тормозят выработку ренина и снижают его активность в плазме крови. Избыточную секрецию ренина подавляют ангиотензин II и альдостерон [8, 14, 76, 155]. Многочисленные работы, посвященные изучению роли ренина подтвердили, что он является одним из важнейших почечных факторов, принимающих участие в регуляции артериального давления, однако сам по себе не обладает прессорными свойствами [14, 81].

Это протеолитический фермент, который при взаимодействии с альфа-2-глобулином (ангиотензиногеном или гипертензиногеном), синтезирующимся в печени и всегда содержащимся в плазме крови, приводит к образованию ангиотензина I, который, так же не обладая вазопрессорной активностью, под воздействием специфического фермента диспептидилкарбоксипептидаза, быстро превращается в ангиотензин II, являющийся самым мощным из всех известных прессорных факторов [14, 158]. Синтез ангиотензина II представляет собой цепь последовательных реакций: преобразование ангиотензиногена до ангиотензина I, а затем, под воздействием ренина и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ангиотензин I преобразовывается в ангиотензин II [163]. Ангиотензин II обладает мощным вазоконстрикторным действием на мускулатуру гладкомышечных клеток, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, экскрецию катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и из симпатических нервных окончаний, симпатическую нервную систему, усиливает жажду, и желание употреблять соленую пищу. Ангиотензин II также регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек [14].

Гемодинамический эффект ангиотензина II возникает путем регуляции сосудистого тонуса, в частности модуляции тонуса приносящей и выносящей артериол клубочка, чем поддерживает клубочковую фильтрацию в нефроне, а не гемодинамические эффекты обеспечивают действие ангиотензина II как мощного индуктора факторов роста. Была доказана важная роль в пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и мезангиальных клеток почечных клубочков. Ангиотензин II индуцирует синтез гладкомышечными клетками сосудов профиброзирующих факторов роста, таких как ТФР β1, PDGF, FGF, а также активирует

25

ТФР β1, переводя его из латентной формы в активную. Индуцируя синтез остеопонтина, ангиотензин II также способствует развитию тубулоинтерстициального фиброза, пролиферации мезангия и фиброзированию клубочков [14, 135, 212].

Наряду с ангиотензином II альдостерон является не менее значимой частью РААС. Альдостерон — это стероид, синтезируемый клубочковой зоной коры надпочечников. Альдостерон синтезируется в результате ферментного каскада. Регуляция синтеза альдостерона в коре надпочечников осуществляется преимущественно калием и более слабо натрием, и адренокортикотропным гормоном. Альдостерон регулирует факультативную реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев, способствует перераспределению натрия из внеклеточной жидкости внутрь клеток в результате повышения проницаемости клеточных мембран, в том числе и гладкомышечных волокон стенок периферических артерий. В связи с этим концентрация натрия в них возрастает. Поскольку ион натрия обладает гидрофильными свойствами, то он привлекает в избыточном количестве и воду, в результате чего происходит набухание сосудистой стенки и сужение просвета сосудов, что сопровождается повышением сопротивления току крови в них и увеличением диастолического артериального давления в них. Кроме того, задержка натрия в сосудистой стенке артерий повышает чувствительность заложенных в них нервных рецепторов к циркулирующим в плазме крови прессорным веществам (ангиотензин II, катехоламины) даже при незначительном увеличении их концентрации. Все это способствует еще большему усилению сосудистого тонуса, приводящего к повышению артериального давления. Альдостерон, взаимодействуя с рецепторами эпителия барорефлекторных зон, способен уменьшать их чувствительность и снижать барорефлекторный контроль артериального давления. Это может быть механизмом, посредством которого альдостерон способен моделировать локальную симпатическую активность сердца [14, 32, 49].

Состояние РААС-системы оценивается путем определения ее компонентов. В настоящее время наиболее часто определяют активность плазматического ренина и альдостерона радиоиммунным методом. Данный метод определения

26

гормонов, способных вызывать образование специфических антител, основан на явлении конкурентного связывания с антителом меченного и немеченого изотопом исследуемого гормона. Метод АПР имеет потенциально неограниченную чувствительность, так как возможно инкубировать плазму неограниченно долго. Существуют, по меньшей мере, две причины, по которым наиболее точным будет измерение активности ренина плазмы крови, а не прямое измерение концентрации ренина в сыворотке: во-первых, каждая молекула ренина способна активировать несколько молекул ангиотензина I, во-вторых, это более точно отражает возможность образования ангиотензина II в плазме испытуемого [14, 76, 215].

Изменение содержания натрия, связанное с диетой пациента, до тестирования может повлиять на уровень ренина: ограничение потребления поваренной соли, как правило, вызывает увеличение активности ренина и снижает информативность исследования. Для исключения этого фактора возможно одновременно с АПР определять уровень экскреции натрия в суточной моче и корректировать полученные результаты [14].

Значение активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в прогрессировании ХБП, развитии АГ и кардиоваскулярных осложнений является ведущей и хорошо изученной. В многочисленных исследованиях доказана роль РААС, особенно ее локальной почечной экспрессии, в прогрессировании ХПН. Различные гемодинамические и негемодинамические эффекты РААС, включая повышение системного и интергломерулярного давления, активацию роста и воспаление в почечных тканях, повышение реабсорбции натрия и мезангиальной проницаемости для макромолекул, принимают участие в прогрессировании заболевания. Основные почечные эффекты РААС реализуются путем следующих механизмов: регуляция ренальной гемодинамики и скорости гломерулярной фильтрации за счет вазоконстрикции афферентной и эфферентной артериол, редукции мезангиума, изменение коэффициента проницаемости фильтрующей мембраны, увеличение канальцевой реабсорбции натрия, влияние на концентрационный механизм, модуляция ренальной симпатической активности, медиация воспаления,

27

влияние на гипертрофию и гиперплазию, взаимодействие с почечными простаг-

ландинами [5, 13, 84, 136].

Значению альдостерона, как независимому фактору развития и прогрессирования кардиоваскулярных и почечных повреждений, стали уделять внимание сравнительно недавно [2].

В то же время повышение уровня альдостерона приводит к росту сердеч- но-сосудистых и почечных осложнений [77]. В настоящее время можно говорить о кардиоренальном континууме: ССЗ путем гиперактивации РААС приводят к поражению почечных клубочков и развитию гломерулосклероза, в свою очередь, нефропатия усугубляет течение ССЗ [19, 31]. Поскольку АГ является основным фактором прогрессирования ХПН любой этиологии, соответственно, раннее и эффективное лечение АГ предупреждает формирование почечной дисфункции, замедляет ее прогрессирование и даже может способствовать обратному развитию нефропатии. При этом нефропротективные свойства препаратов являются одним из немаловажных требований в терапии [12].

Нейрогуморальный дисбаланс, проявляющийся в гиперактивности САС, РАСС и других сосудосуживающих антинатрийуретических нейрогуморальных систем, вызывающих пролиферацию клеток и ремоделирование сердца, сосудов и почек, рассматривается сейчас как патогенетическая основа прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Эти нейрогуморальные системы непосредственно вовлекаются в механизм дисфункции и склеротического повреждения почек у больных с ХБП. Очевидно, что почки являются при этом не только «жертвой», но и причиной избыточной активности САС, РААС и, возможно, эндотелиновой системы, которые не только участвуют в повреждении почек и формировании ХПН, но и одновременно ускоряют процессы сердечно-сосудистого континуума, увеличивая риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений [11].

Дисфункция и повреждение почек у большинства больных с ХПН сопровождаются активацией циркулирующией (плазменной) РААС, играющей важную роль в процессах сердечно-сосудистого континуума. Существенное увеличение активности ренина и концентрации альдостерона в крови выявляется уже при лег-

28

кой и умеренной степени ХПН, особенно у пациентов, имеющих повышенное АД [141]. Избыточное накопление в крови и тканях ангиотензина II (АНГ II) и альдостерона, основных эффекторных гормонов РААС, является одним из главных патогенетических факторов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Хорошо известно, что АНГ II прямо участвует в механизмах эндотелиальной дисфункции, артериальной гипертонии, ускоряет процессы оксидативного стресса и воспаления, лежащие в основе атеросклероза коронарных и периферических сосудов, способствует гиперкоагуляции и тромбозам, вызывает повреждение кардиомиоцитов и развитие ХСН [11, 166, 210]. Не менее серьезные последствия возникают и при чрезмерном длительном возбуждении альдостероном неэпителиальных минералокортикоидных рецепторов, экспрессированных в различных структурах сердечно-сосудистой системы. Это касается рецепторов кардиомиоцитов и миофибробластов, которые непосредственно вовлекаются в процессы гипертрофии и фиброза миокарда, связанного с участием гормона в регуляции структурной композиции внеклеточного матрикса. Избыточная стимуляция альдостероном минералокортикоидных рецепторов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток вызывает также системную дисфункцию эндотелия и вялотекущее воспаление сосудистой стенки, которое способствует атеросклеротическому повреждению сосудов и повышению АД [11, 147, 181]. По мере прогрессирования ХБП у больных развивается дисбаланс нейрогуморальных систем, который может участвовать в патогенетическом механизме, ускоряющим прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее чувствительным звеном, повидимому, является САС, гиперактивность которой наблюдается на ранних этапах ХБП. Включение циркулирующей РААС в этот механизм происходит не ранее III стадии заболевания и характерна для больных с артериальной гипертонией. На это указывает отсутствие участия РААС в нарушении функционального состояния периферических сосудов у нормотензивных больных с легкой дисфункцией почек [11, 160].

В этом отношении незаменимыми являются антигипертензивные препараты, главной мишенью которых является активность компонентов РААС, такие как

29

ингибиторы АПФ (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), (бетаадреноблокаторы (БАБ) и прямой ингибитор ренина (ПИР). Изменение активности РААС влияет не только непосредственно на АД, но также и на другие неблагоприятные патофизиологические процессы — эндотелиальную дисфункцию, ремоделирование сосудов и миокарда, поражение органов/тканей-мишеней. Однако, ИАПФ и БРА по принципу обратной связи, приводят к увеличению выброса ренина в кровь и повышению АРП. Необходимость применения ИАПФ, БРА и ПИР основывается, прежде всего, ролью локальной РААС в прогрессировании нефропатии. По выражению В.М. Brenner (2000) [51, 57], РААС — не только один из важнейших эффекторов в развитии и прогрессировании ХБП, но и приоритетная цель корректирующих терапевтических вмешательств, направленных на улучшение течения, прогноза и замедления прогрессирования хронических заболеваний почек [12].

Трансформирующий фактор роста бета ТФР β принадлежит к семейству димерных полипептидов с молекулярной массой 25 кДа, которые широко распространены в тканях и синтезируются многими клетками [115, 212, 224].

У млекопитающих существуют три изоформы ТФР β (ТФР β1, ТФР β2, ТФР β3). Эти белки имеют важнейшее значение для регуляции роста и развития. Каждая изоформа кодируется своим уникальным геном, расположенным на различных хромосомах. ТФР β проявляют три основных типа биологической активности: они ингибируют пролиферацию большинства клеток, но могут стимулировать рост некоторых мезенхимальных клеток; обладают иммуносупрессорным эффектом и усиливают формирование межклеточного матрикса.

ТФР β участвуют в репарационных процессах при ранениях, с начала воспалительной реакции и затем вплоть до прекращения воспалительных явлений, посредством хемотаксиса, привлечения воспалительных клеток и фибробластов

[212].

ТФР β1 был первой обнаруженной изоформой трансформирующего фактора роста [121, 129], две субъединицы, входящие в его состав, каждая по 12,5 кДа, связаны дисульфидными мостиками. ТФР β1 обладает ингибиторной ак-

30

тивностью по отношению к T-and B клеточной пролиферации, а также к созреванию и активации макрофагов. Он ингибирует активность NK-клеток, лимфокинактивированных киллеров и блокирует выработку цитокинов.

Измерение ТФР β1 в крови рекомендуется при диагностике различных заболеваний. Было показано, что ТФР β1 участвует в организации ответов при нейродегенерации [126]. В связи с этим, определение ТФР β1 должно быть интересно при мониторинге болезни Альцгеймера, синдроме Дауна, СПИДе, болезни Паркинсона [94].

Было показано, что определение уровня ТФР β1 в сыворотке и спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе имеет большое значение для мониторинга ремиссии и активной фазы заболевания [53, 136]. ТФР β1 участвует в патогенезе гломерулярных заболеваний [48, 184] таких, как нефропатия при диабете или гломерулосклероз [171].

Появляется все больше свидетельств тому, что ТФР β1 является главным посредником в патогенезе фиброза почек, как в экспериментах, так и при реальных заболеваниях почек у человека, потому что в больных почках с тяжелым почечным фиброзом обнаруживается высокое содержание ТФР β1 [168, 169]. ТФР β1 также выполняет роль посредника при фиброзе почек, вызывая трансформацию трубчатых эпителиальных клеток (ТЕС) в миофибробласты через эпители- ально-мезенхимальный переход (EMT) [119]. Функциональная роль ТФР β1 в эпителиально-мезенхимальном переходе и фиброзе почек демонстрируют способностью блокирования ТФР β1 с нейтрализацией антител ТФР β, декорина и антисмысловых олигонуклеотидов для предотвращения или смягчения фиброза почек в естественных условиях и in vitro [142]. ТФР β1 принимает участие в патогенезе нефропатии, также вовлечен в процесс развития фиброза при заболеваниях почек и других органов, стимулирует синтез различных компонентов внеклеточного матрикса, блокирует деградацию протеазных ингибиторов, стимулирует продукцию эндотелина-1, мощного вазоконстриктора с ключевой ролью в контролировании сосудистого тонуса и с потенциальной ролью в развитии хронической почечной недостаточности.