диссертации / 104

чрезмерного побочного действия. Уже первый опыт применения детрузитола у детей был вполне обнадёживающим. Так, Hjälmås K. и Hellström A. L. (Университетская клиника г. Гетенборг, Швеция) лечили 33 ребёнка в возрасте 5-10 лет, страдающих синдромом ургентного мочеиспускания. Дозировка препарата была различной: 10 детей получали по 0,5 мг детрузитола 2 раза в сутки, 11 - по 1 мг 2 р\сут., 12 - по 2 мг 2 р\сут. В 20 случаях развились побочные реакции, в основном, в виде головной боли. Серьезных осложнений не было. Авторы сделали вывод, что толтеродин в суточной дозе 2 мг является оптимальным выбором для лечения детей 5-10 лет с ГАМП

[118]. Правда, Youdim K. и Kogan B. A. (Albany Medical College, Нью-

Йорк, США) пришли к аналогичному заключению в отношении оксибутинина замедленного высвобождения, пролечив 25 детей с нестабильностью детрузора и зафиксировав умеренные побочные реакции у 12 детей (48%) [195]. Kilic N. с соавт. (медицинский факультет Университета Улудага, Турция) при лечении 30 детей толтеродином и 30 - оксибутинином в течение 6 месяцев с клиническим и уродинамическим конторолем установили, что эффективность обоих препаратов практически одинакова, а частота развития побочных реакций при приеме толтеродина примерно вдвое ниже (13 наблюдений у 13 детей), чем при приеме оксибутинина (27 наблюдений у 20 детей) [127]. Ellsworth P. I. с соавт. (Университет мемориального медицинского Центра Массачусеттса, Уочестер, США) изучили фармакокинетику толтеродина в разных возрастных (1 мес- 4 года, 5-10 лет и 11-15 лет) группах детей с нейрогенной гиперактивностью детрузора. Доза препарата варьировала от 0,03 мг\кг массы тела 2 раза в сутки до 6 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения составляла 8 недель. Было показано, что у школьников и подростков возраст и вес практически не влияют

41"

на фармакокинетику препарата, а у младших пациентов необходим подбор дозы [99].

Количество подобных сообщений нарастало лавинообразно, хотя были опубликованы и менее категоричные результаты. Так, Nijman R. J. с соавт. (Университетская клиника г. Гронинген, Нидерланды) провели расширенное двойное слепое плацебо-

контролируемое мультицентровое исследование эффективности лечения толтеродином детей с детрузорной гиперактивностью. В течение 12 недель 487 детей получали толтеродин в дозе 2 мг\сут, а 224 ребёнка - плацебо. Исследователи не получили статистически достоверной разницы между этими группами, оценивая суточную частоту мочеиспусканий, эффективный объём мочевого пузыря и количество эпизодов недержания мочи. Было отмечено, что дети с массой тела менее 35 кг лучше поддавались лечению указанной дозой препарата. Побочные эффекты развились у 17% детей из основной группы и 0,8% детей из группы плацебо. Авторы сделали заключение, что необходимо увеличение дозы толтеродина у крупных детей, рассчитываемое на массу тела. При этом логично ожидать увеличение количества побочных реакций [157].

В целом многочисленные исследования показали, что применение толтеродина в детской урологии сопровождается несколько меньшим количеством осложнений и побочных реакций, чем при использовании оксибутинина, а эффективность лечения сравнима у обоих препаратов. Ряд работ свидетельствовал о целесообразности перехода на прием детрузитола в случае неэффективности терапии дриптаном. Так, Yucel S. с соавт. (Университетская школа медицины, Анталья, Турция) выбрали 41 ребенка с детрузорной не-нейрогенной гиперактивностью, более года принимавших дриптан без существенного эффекта. 30 детей были переведены на лечение толтеродином, в результате чего у 18 (60%)

42"

отмечено полное исчезновение симптомов, у 11 (37%) - частичное. Частота побочных эффектов в подгруппах в начале лечения составила 7-11%, но через 7 месяцев лечения снизилась до 2% [197].

В другом исследовании Bolduc S. с соавт. ( The Hospital for Sick Children, University of Toronto, Онтарио, Канада) лечили оксибутинином 34 ребёнка с дисфункциональным мочеиспусканием и детрузорной гиперактивностью, которым не помогла 6-месячная поведенческая терапия. Прием оксибутинина продолжался от 2 до 8 месяцев, в результате чего у всех больных появились те или иные побочные реакции. Все дети были переведены на прием толтеродина по 2-4 мг\сут в течение 11,5 месяцев с хорошим клиническим эффектом у 23 (68%) детей. Побочные эффекты, не позволяющие продолжать лечение толтеродином, развились у 23% пациентов [73]. Ayan S. с соавт. (Университетская школа медицины, Сивас, Турция), проведя плацебо-контролируемое исследование 71 ребёнка, получавших бихевиоральную терапию в сочетании с приемом толтеродина (или без него), пришли к выводу, что комбинация «поведенческая терапия + толтеродин» оптимальна в качестве схемы лечения первой линии у детей с функциональными расстройствами мочеиспускания [68].

Внедрение в практику толтеродина обозначило направление и темп дальнейшего развития холинолитической модели лечения ГАМП у детей. Более новый препарат этой группы, относящийся к четвертичным аммониевым соединениям - троспиум (спазмекс), мог

бы пополнить арсенал детских урологов и эта возможность подробно изучалась. Однако, если в случае с толтеродином официальное запрещение на его использование у детей в нашей стране четко не сформулировано, то в инструкции к спазмексу явно указано одно из противопоказаний - возраст моложе 12 лет. В настоящее время пристальное внимание исследователей привлекает представитель

43"

адреноблокаторов при нарушениях мочеиспускания как спинального, так и функционального генеза у детей. Количество явных побочных эффектов при их приеме было крайне незначительным, что свидетельствовало о хорошей переносимости детьми разного возраста. Комбинация холинолитика и ɑ1 -адреноблокатора при лечении пациентов с ГАМП в настоящее время рассматривается как перспективный путь снижения медикаментозной нагрузки и редукции

44"

побочных влияний антимускариновой терапии. Но признать данное сочетание безопасным неправомочно хотя бы потому, что необходимо учитывать, помимо всего прочего, серьезный побочный эффект ɑ1 -адреноблокаторов с неустановленными отдаленными последствиями для растущего организма. Речь идёт о вызываемом ими нарушении эякуляторной функции, которая сама по себе не имеет существенного значения в детском возрасте, но может отражать более долгосрочные процессы, затрагивающие сперматогенез в целом. Исследования, проводимые по данному вопросу, пока недостаточно детальны, чтобы охарактеризовать степень потенциальной опасности применения ɑ1 -адреноблокаторов в детском и подростковом возрасте. Группа японских учёных из Медицинского университета Саппоро (Хоккайдо, Япония) установила, что тамсулозин в дозе 0,2-0,4 мг\сут вызывает достоверное снижение объёма эякулята у молодых мужчин, причём это связано не с ретроградной эякуляцией, а со снижением эмиссии семенной жидкости. Причина, по мнению авторов, заключается в блокаде

похожему заключению пришли Hellstrom W. J. и Sikka S. C. (Тulane University Health Sciences Center, New Orleans, USA), исследовав эякуляторную функцию у 48 добровольцев, рандомизированных для приёма плацебо, тамсулозина и альфузозина. Они показали, что при лечении тамсулозином уменьшение объёма эякулята имеется в 90% случаев, а у 35% мужчин приём препарата вызывает анэякуляцию [114]. Кроме того, Tambaro S. с соавт. установили, что альфузозин угнетает сократительную активность семявыносящего протока на всём протяжении, а тамсулозин - преимущественно в эпидидимальной его части [182]. Van Dijk M. M. (Университет Амстердама, Нидерланды) достаточно конкретно охарактеризовал проблему, имея

45"

в виду соотношение эффективность\безопасность. Он указал на то, что лечение пациентов ɑ1-адреноблокаторами имеет целью, в том числе, улучшение сексуальной функции, хотя часто ухудшает её за счёт развивающихся эякуляторных нарушений [188].

Пока неясно, насколько ɑ1-адреноблокаторы могут влиять на становление репродуктивной функции детей и подростков в долгосрочной перспективе, поэтому полностью отказываться от их использования под этим предлогом преждевременно. Однако имеются работы, прямо свидетельствующие о недостаточном лечебном эффекте монотерапии антиадренергическими препаратами при некоторых видах нарушений мочеиспускания у детей. Например, Delgado Alvira R. c соавт. (клиника университета Мигеля Сервета, Сарагоса, Испания), применив дальфаз и доксазозин для лечения 6 детей с т. н. дисфункциональным мочеиспусканием, не получили существенного улучшения, в связи с чем считают эффективность альфа-адренолитиков у таких пациентов сомнительной [89]. Molina Vázquez M. E. с соавт. (Университетская клиника г. Ла Коруна, Испания) описали опыт лечения 10 детей с детрузорно-сфинктерной диссинергией (средний возраст 4,8 лет) доксазозином и омником, прием которых продолжался от 2 до 12 месяцев. Трое пациентов вынуждены были прекратить лечение из-за развившихся побочных эффектов (гипотензия, головокружение). В 70% случаев удалось добиться улучшения урофлоуметрических показателей, хотя его статистическая достоверность была недостаточной. После отмены препаратов симптомы рецидивировали у 6 детей. Основываясь на собственном опыте, авторы видят альтернативу альфаадренолитикам в терапии по принципу биологической обратной связи [152].

На основании вышеизложенного справедливым будет утверждение, что медикаментозная модель лечения в её современном виде в детской урологии несовершенна, поскольку

46"

даже новейшие разработки в области фармакологии имеют ряд ограничений. Поэтому в последние годы возрос интерес к применению т. н. бихевиоральной терапии у детей с функциональными расстройствами мочеиспускания. В зарубежной печати часто эта технология лечения в общем виде включается в понятие уротерапии.

Термин «уротерапия» (urotherapy) совершенно не характерен для русскоязычной медицинской литературы. Если же обратиться к зарубежным источникам, можно увидеть, что в середине 20 века слово «уротерапия» упоминалось англоговорящими авторами в буквальном значении - «лечение мочой». Большинство из них использовало написание «auto-urotherapy», которое встречается в работах Dionisio S. A. (1948), Sterzi G. (1950), Theurer K. (1951), Weissenborn G. (1965), Edam K. (1965) и пр. В 1992 году Hellstrom A. L., по-видимому, впервые использовал термин «urotherapy» для обозначения комплекса мер по обучению детей навыкам управляемого мочеиспускания. К настоящему времени большинство зарубежных авторов используют название «уротерапия» именно в этом смысле, хотя и в относительно недавних публикациях изредка можно встретить это слово в его первоначальном значении (Eldor J., 1997). В отечественной терминологии уротерапия пока является неологизмом, редко используемым и отождествляемым с уринотерапией, хотя и подразумевает бихевиоральные методы коррекции накопления и выведения мочи.

Формирование навыков управления мочеиспусканием у детей достигается различными путями, но особое значение при этом придается возможности пациента в реальном времени контролировать собственные усилия путём их измерения в доступной форме. Это и есть реализация принципа биологической обратной связи в лечении. Опыт применения БОС-терапии в педиатрической практике насчитывает не один десяток лет. Koenig J. F. и McKenna P. H.

47"

указывают, что внедрение БОС-терапии в детскую урологию датируется 1979 годом. Вероятно, имеется в виду опубликованная в то время статья Maizels M. и King L. R., в которой авторы описали методику волевого подавления сокращений мышц тазового дна под контролем электромиографии, использованную у 3 детей с ДСД. В 1982 году Sugar E. C. и Firlit C. F. опубликовали отчёт о результатах применения БОС-терапии для лечения 10 детей с детрузорносфинктерной диссинергией (ДСД), проявляющейся недержанием мочи и персистирующей мочевой инфекцией. Они показали, что у 8 из 10 детей было достигнуто полное исчезновение симптомов дисфункционального мочеиспускания, а у 2 наступило умеренное улучшение. Эффект сохранялся довольно длительное время (от 6 до 19 месяцев). Авторы заключили, что подобный вид лечения может быть исключительно полезным для восстановления мочеиспускания у неврологически нормальных детей [180]. Подобные сообщения были немногочисленными, но они убедительно свидетельствовали о перспективности данной технологии. К концу 90х годов прошлого века совершенствующаяся техническая база позволила упростить проведение БОС-тренинга и сделать его пригодным для более широкого применения. Например, Pfister C. с соавт. (Университетская клиника Руана, Франция) провели обследование 120 детей (средний возраст 7,5 лет), впервые обратившихся к урологу, применив способы неинвазивной диагностики (лабораторное исследование мочи, сонография, урофлоуметрия, накожная перинеальная электромиография ). Только пациентам с подозрением на наличие ПМР проводилась микционная цистоуретрография. У 33 детей (28%) была выявлена ДСД, 15 получили курс БОС-терапии с выраженным положительным эффектом, причём в результате имевшийся у 10 из них ПМР исчез самостоятельно. Авторы сделали вывод, что минимальное уродинамическое обследование позволяет выявить ДСД,

48"

п р о я вл я ю щ у ю с я хроническ ой мочевой инфекцией и \ или гиперактивностью мочевого пузыря, а применение БОС-терапии у таких пациентов дает превосходные результаты [163]. Schulman S. L. с соавт. (Университетская медицинская школа Пенсильвании, США) подробно изучили особенности различных техник БОС-терапии (выполняемых под руководством медперсонала и\или самостоятельно с попутной компьютерной анимацией). Для оценки эффективности методик использовали специальные карты-опросники. На примере 102 детей было показано, что в любом случае после БОС-терапии достигается улучшение, хотя максимальный эффект наблюдается при более длительных и менее интенсивных тренировках под руководством врача-методиста [173]. В дальнейшем в литературе неоднократно появлялись сообщения о высокой эффективности БОС-терапии у детей с дисфункциональным мочеиспусканием и инфекцией мочевых путей [96, 119, 121, 136, 156, 193]. Barroso U. с соавт. (Bahiana School of Medicine, Brazil) сравнили эффективность БОС-терапии и парасакральной накожной электростимуляции соответственно у 19 детей с императивным недержанием мочи и 17 детей с дисфункциональным мочеиспусканием, 17 из которых были младше 5 лет. Авторы заключили, что немедикаментозные методы лечения достаточно эффективны у соответствующих групп пациентов [71]. Mulders M. M. с соавт. (Детский урологический центр г. Ниймеген, Нидерланды), отмечая хороший эффект уротерапии у 122 детей с дисфункцией нижних мочевых путей неорганической природы, считает, что результаты могут оказаться ещё лучше при использовании оценочных таблиц [154]. Отечественный опыт БОСтерапии у детей пока небогат, на эту тему имеются немногочисленные сообщения, общая тональность которых совпадает с зарубежными источниками.

49"

В процессе накопления опыта лечения детей с ГАМП определенная роль постоянно отводилась оперативным методам. Аугментирующие операции, предполагавшие реконструкцию нижних мочевых путей с созданием дополнительного мочевого резервуара (такие как илеоили колоцистопластика), достаточно активно использовались и продолжают использоваться у детей с пороками развития. Попытка экстраполировать их на пациентов с функциональными нарушениями мочеиспускания себя не оправдала, поскольку травматичность и риск послеоперационных осложнений многократно превышали лечебный эффект [128]. В печати неоднократно описывался хирургический опыт аугментации мочевого пузыря при недержании мочи, но нам не удалось встретить сообщений, касавшихся детей с императивной инконтиненцией неорганического происхождения, успешно вылеченных подобными методами [132, 175, 178, 186 и др.]. По мере уточнения этиопатогенеза ГАМП стало очевидно, что и другой тип вмешательств - сфинктеропластика - совершенно непригоден в условиях существующей детрузорной гиперактивности. В настоящее время различные виды сфинктеропластики, в том числе инъекционные, используются при недостаточности замыкательного аппарата нижних мочевых путей, но высокое внутрипузырное давление и иные проявления гиперактивности детрузора являются противопоказаниями к вмешательству, что выводит метод за рамки ГАМП (Kakizaki H., 1995; Kassouf W., 2001; Caione P., 2002; Estrada C.R., 2006; Lottmann H.B., 2006 и др.).

В период с 1971 по 1981 гг. в авторитетном журнале « Urology» был опубликован цикл из 9 статей под общим заголовком «Stadies of enuresis». Их авторы, David T. Mahony и Roland O. Laferte подробно осветили ключевые вопросы, касающиеся нейрофизиологии нижних мочевых путей и научно обосновали принципы воздействия на регуляторные структуры мочевого пузыря и тазового дна. Они

50"