диссертации / 104

задают вопрос: «Реальна ли неинвазивная уродинамическая оценка у детей?». На примере обследования 41 ребёнка (все моложе 12 лет) они демонстрируют, что клинический осмотр, дневник мочеиспусканий, сонография, анализы мочи и функциональные почечные пробы позволяют диагностировать нестабильность детрузора в 88,4% случаев, а дисфункциональное мочеиспускание в 87,5%, что подтверждается контрольным уродинамическим исследованием [165]. Uluocak N. с соавт. (Токат, Турция) сравнивали точность измерения ёмкости мочевого пузыря у детей с гиперактивностью детрузора различными методами. Авторы не выявили существенных различий в результатах измерений, полученных посредством регистрации дневника мочеиспусканий, сонографии и ретроградной цистометрии. Они считают, что дневник микций является реальным неинвазивным методом оценки емкости мочевого пузыря достаточной точности у детей с гиперактивным детрузором [184]. Soylu A. с соавт. ( Inönü University Medical Faculty, Турция)

использовали метод регистрации вызванных кожных симпатических потенциалов (SSR - sympathetic skin responses) на руках и промежности у 24 детей с вторичной дисфункцией мочевого пузыря на фоне сахарного диабета. Они доказали, что изменение промежностных SSR является ранним признаком формирующейся пузырной дисфункции в доклинической её стадии, а у пациентов с развившейся цистопатией, подтверждаемой уродинамическими методами, имеются достоверные изменения SSR и на руках, и на промежности [176]. Dogan H.S. с соавт. (Uludag University Faculty of Medicine, Турция) оценивали состояние мочеиспускания у 212 школьников, применив сонографию мочевого пузыря, семейный опросник, урофлоуметрию и анализы мочи. Также была использована специальная педиатрическая таблица оценки симптомов нижних мочевых путей ( PLUTSSPaediatric Low Urinary

31"

Tract Simptoms Score). Авторы особо отметили диагностическую ценность этой таблицы, которая показала высокую эффективность

[94].

Современный взгляд на проблему клинической оценки мочеиспускания у детей.

Приведенные примеры свидетельствуют о том, что даже годами отработанная технология уродинамического инструментального исследования в педиатрической практике имеет объективные, принципиально неустранимые недостатки. Это обстоятельство остаётся в фокусе внимания урологов, которые ищут способы избежать негативных последствий классических методов или минимизировать их. В этой связи исключительно важной задачей

является совершенствование методологии клинической оценки мочеиспускания у детей . Е. Л. Вишневский и О. Б. Лоран считают,

что: « ...разработка урологического (а позже междисциплинарного) стандарта клинической оценки мочеиспускания для больных разных возрастных групп, страдающих расстройствами мочеиспускания, является насущной задачей микциологии. Данная работа во многом должна базироваться на опыте создания IPSS ». Здесь, упоминая

IPSS (International Prostate Symptom Score), авторы подчёркивают роль методов анализа мочеиспускания, основанных на заполнении специальных таблиц (опросников, шкал и т. д.). Они отмечают, что

«...создание таких таблиц является исключительно сложной клинической задачей. Видимо, поэтому урологи располагают лишь одной завершенной разработкой на эту тему (IPSS), которая продолжалась достаточно долго, но была настолько удачной, что получила международное признание» [10].

За последнее десятилетие значительно увеличилось количество попыток формализовать клиническое описание

32"

мочеиспускания без проведения инвазивной диагностики в детском возрасте, в основном, посредством соответствующих таблиц. Например, Deshpande A.V. с соавт., представляющие совместный опыт трёх различных клиник Уэстмида (Новый Южный Уэльс, Австралия), оценили качество жизни 138 пациентов (77 мальчиков и 61 девочки, средний возраст 10 лет), страдающих недержанием мочи. Они использовали собственную разработку - PIQ (Pediatric Incontinence Questionnaire), заполняемый детьми. Было установлено, что девочки, пациенты старшего возраста и представители неевропеоидных рас оценивают качество своей жизни ниже остальных при одинаковых симптомах инконтиненции [92]. Shneider D. и Yamamoto A. (Rutgers University (DS), New Jersey, USA) изучили соответствие тяжести клинических проявлений дисфункции нижних мочевых путей и их квалиметрической оценки по таблицам DVSS (Dysfunctional Voiding Symptom Score), AKBAL и NELSON у 71

пациента 4-17 лет. Авторы отметили, что все три квалиметрические таблицы несколько завышают тяжесть расстройств относительно существующих в действительности клинических проявлений, но шкала NELSON, адаптированная для детей старше 11 лет, точнее прочих [172]. Nelson C.P. (Департамент урологии Мичиганского университета, США) разработал упомянутую таблицу для комплексной оценки мочеиспускания у пациентов 11-17 лет. Она состоит из двух разделов (всего 11 пунктов), первый раздел предназначен для констатации нарушений, второй - для определения их тяжести по подгруппам (стрессовое, ургентное, рефлекторное, ночное недержание). Автор пишет, что двукратное заполнение такой таблицы 19 детьми и подростками обоего пола с интервалом 2 недели показало, что воспроизводимость и чувствительность этого теста находятся на достаточно высоком уровне, который подтверждён математическими методами [155]. Wallis M.C. и Khoury

33"

A.E. (The Hospital for Sick Children, University of Toronto, Ontario, Canada) в своем аналитическом обзоре отмечают, что тщательный сбор анамнеза, ведение дневника мочеиспусканий, урофлоуметрия в сочетании с накожной промежностной электромиографией используются ими для диагностики дисфункций нижних мочевых путей у детей. Дополнительное применение специальных шкал оценки симптомов полезно для подтверждения диагноза, уточнения тяжести состояния и особенно для мониторинга результатов лечения [190]. Другая группа исследователей (руководитель-профессор Walid Farhat) из того же учреждения, представила опыт квалиметрии нарушенного мочеиспускания у 104 детей 3-10 лет до и после курса уротерапии. Таблица, разработанная авторами, суммирует симптомы нижних мочевых путей в диапазоне от 0 до 30 баллов. Данная таблица отражает состояние 10 клинических параметров мочеиспускания. Согласно проведенному математическому анализу, если суммарный бал превышает 9 для мальчиков и 6 для девочек, то с вероятностью 92,7% и 81% соответственно у них имеется дисфункция нижних мочевых путей. Возможностей этого метода оказалось достаточно, чтобы выявить пациентов с достоверным улучшением мочеиспускания после лечения [101, 102]. Еще один коллектив авторов из указанной клиники ( Upadhyay J., Bolduc S. и др.) использовал таблицу DVSS, в том числе, в качестве прогностического критерия в отношении персистирования пузырномочеточникового рефлюкса у детей. Отобрав 58 пациентов с симптомами нарушения мочеиспускания и инфекцией мочевых путей, длящейся более 2 лет, авторы выявили у 19 из них ПМР 1-4 степеней. У детей без ПМР средний квалиметрический балл составил 13,3, при ПМР - 11,7. На фоне проводимого лечения у 11 девочек рефлюкс исчез или уменьшился на 2 или более степени, что сопровождалось снижением среднего балла по группе с 9,6 до 3,7. У

34"

остальных детей ПМР не претерпел изменений, а балльная оценка снизилась мало - с 14,4 до 11,1. Авторы сделали вывод, что квалиметрия мочеиспускания по таблице DVSS точно оценивает тонус детрузора (т. н. compliance) и является неинвазивным предиктором динамики ПМР [185].

Akbal C. с соавт. (Hacettepe University School of Medicine,

Анкара, Турция) разработали упоминаемую выше собственную оценочную шкалу для выявления микционных расстройств, включающую 13 вопросов про дневное и ночное мочеиспускание, питьевой режим, режим дефекации и 1 вопрос общего плана, касающийся качества жизни. Максимальное количество баллов по данной таблице равно 35. Опросив 86 детей с жалобами на нарушения мочеиспускания и 265 здоровых детей, авторы установили, что средняя оценка здорового ребенка составляет 2,8 баллов, тогда как в группе пациентов она равна 18,6 баллов. Было доказано, что дети, набравшие более 8,5 баллов, с вероятностью 96,2% имеют те или иные микционные нарушения. Чувствительность и избирательность метода оценена в 90% независимо от возрастной группы пациента (4-7 лет или 8-10 лет) и пола [60]. Перечень схожих публикаций можно продолжать.

В целом, литературные данные, касающиеся способов исследования уродинамики нижних мочевых путей в педиатрической практике, позволяют считать дискутабельной роль инвазивной инструментальной диагностики у детей. Особое значение имеет именно клиническая оценка мочеиспускания, одинаково важная и при первичном обращении пациента, и на этапах лечения. К этому выводу пришли и ведущие эксперты:

«Инструментальную оценку уродинамики нижних мочевых путей следует считать всего лишь составляющей общего плана урологического обследования больного и проводить на заключительном

35"

помощью классического клинического обследования больного (жалобы, анамнез, клиническая симптоматика) при условии, что она собрана в рамках определённой системы» (Е. Л. Вишневский, О. Б. Лоран, 2001).

Если рассматривать квалиметрию мочеиспускания как некий математический инструмент, то, как и в статистике, где каждому критерию сопутствует понятие «мощность», все урологические шкалы и таблицы имеют свою «мощность», то есть своего рода меру эффективности и достоверности. Оценка существующих разработок с этой точки зрения исключительно сложна и не может осуществляться в рамках одного исследования. Пока еще не получено обоснованных доказательств того, что отечественные квалиметрические инструменты хуже зарубежных аналогов или наоборот. Российская нейроурологическая школа располагает несколькими собственными оценочными таблицами, разработанными с учётом специфики спинальных и функциональных уродинамических расстройств у детей, которые применяются в реальной клинической практике (Гусева Н. Б., 2007, Вишневский Е. Л., 2009, Игнатьев Р. О., 2010, Никитин С. С.). Приходится признать, что квалиметрия мочеиспускания практически не рассматривалась как альтернатива инструментальным методам исследования уродинамики, позволяющая осознанно ограничить применение последних ввиду их травматичности . Между тем, в отношении детей с наиболее распространенными урологическими заболеваниями, такими как синдром императивного мочеиспускания или моносимптомный ночной энурез, целесообразно сдерживать

36"

диагностическую агрессию, особенно при плановых этапных обращениях.

Таким образом, в детской урологии имеются все основания для критического анализа типичных диагностических алгоритмов, используемых при наиболее часто встречающихся синдромах и состояниях функционального происхождения. В этой связи необходимой мерой, требующей дополнительного изучения, является совершенствование неинвазивных способов

оценки функций нижних мочевых путей.

!

1.3. Обзор основных методов лечения детей с ГАМП и характеристика их безопасности.

Если имеются пути совершенствования обследования детей с детрузорной нестабильностью и недержанием мочи функционального характера, которые составляют, по разным оценкам, 32-51%% всех урологических больных в педиатрии, то, следовательно, имеются и пути повышения безопасности их лечения. Нельзя не отметить, что эта задача постоянно фигурирует в детской урологии и успешное её решение было бы немыслимо без серьезных научных исследований, материал для которых дали ранее рассмотренные методы. В понимании фундаментальных механизмов, регулирующих деятельность нижних мочевых путей, к настоящему времени достигнуты значительные успехи. Благодаря этому стало очевидно, что для воздействия на процессы накопления и выведения мочи требуются особые средства, которые не могут быть получены путем простого заимствования из арсенала общей урологии. Этим объясняется постепенное снижение интереса к различным хирургическим методам коррекции императивного недержания мочи во всем мире. Большая их часть не прошла проверку временем и исключена из клинической практики. Поскольку одним из ведущих патофизиологических

37"

механизмов при ГАМП является гиперрефлексия детрузора сочетании с повышенной активностью м-холинорецепторов, внедрение в клиническую практику м-холинолитиков как средств патогенетической терапии легло в основу целого научного направления. Первый опыт применения гипоселективных холиноблокаторов (атропин) показал, что, помимо выраженного терапевтического эффекта, у пациентов на его фоне развиваются многочисленные побочные эффекты и осложнения. Переход от атропина к оксибутинину дал возможность сократить количество побочных эффектов антихолинергической терапии. В современной педиатрии он прочно вошел в практику, считаясь препаратом выбора при многих нарушениях мочеиспускания вплоть до неврозоподобного энуреза. Длительное доминирование оксибутинина (дриптана) в отечественном перечне средств для лечения больных с ургентным мочеиспусканием обусловлено и тем, что это фактически единственный М-холинолитик, официально разрешенный на территории РФ к применению в педиатрической практике (и то с 5- летнего возраста).

Уже к последней декаде прошлого века специалистам стало очевидно, что оксибутинин, обладая достаточной эффективностью, не вполне удовлетворяет требованиям по безопасности лечения. В инструкции, прилагаемой к дриптану, перечислены 23 вида вызываемых им характерных побочных реакций и осложнений. По совокупным литературным данным около в 20% пациентов вынуждены прекращать прием оксибутинина вследствие системных побочных эффектов. Изучалась возможность избежать системного действия холинолитиков путем внутрипузырного введения препарата. Например, Pannek J. с соавт ( Ruhr-Universität Bochum, Marienhospital, Herne) сообщили, что после курса инстилляций оксибутинином императивный синдром купировался или значительно

38"

уменьшился у 45 из 52 пациентов, что составило 86% [162]. Amark P. c соавт. (педиатрическое отделение Королевского госпиталя, Стокгольм, Швеция) достигли положительного результата в виде увеличения емкости мочевого пузыря после интравезикального введения оксибутинина в дозе 0,1 мг\кг 2 р\сут. Данные были получены у 39 детей с нейрогенной гиперрефлексией детрузора, переносимость лечения оценена как очень хорошая. Эта же группа авторов изучила фармакокинетику оксибутинина и его активного метаболита NDO (N-desethyl oxybutynin) после инстилляции в указанной дозе. Они выявили, что концентрация оксибутинина и NDO в плазме после внутрипузырного введения была чрезвычайно вариабельна (0,3-7,2 нг/мл и 0,29-0,83 нг/мл соответственно) и мало коррелировала с выраженностью терапевтического эффекта [62, 63]. Имеются и менее оптимистичные сообщения. Так, Palmer L.S. с соавт. (отделение урологии, детская Мемориальная больница, Чикаго, США), описывая собственный опыт лечения 23 детей с миелодисплазией путем трехкратного ежедневного введения в

полость мочевого пузыря 1,25 мг оксибутинина, констатировали неудовлетворительный результат у 15 больных. 13 из них отмечали выраженные побочные эффекты от гиперемии лица и тиков до агорафобии и гиперподвижности, явившиеся причиной досрочного прекращения курса. Авторы отмечают, что при непереносимости оральных форм препарата велика вероятность побочных реакций и при иных способах введения [161]. Ferrara P. с соавт., представляющие университетские клиники Рима и Милана, провели лечение 101 ребенка с ДСД и детрузорной гиперактивностью нейрогенной природы. 67 детей получали оксибутинин per os, побочные эффекты развились у 11 из них (17%). Из 34 пациентов, которым препарат вводился интравезикально, у 6 (18%) отмечались выраженные реакции в виде сонливости, галлюцинаций и

39"

когнитивных расстройств [103]. Yokoyama O. с соавт. (отдел урологии Университета Канасава, Япония) описали собственные скромные результаты. 9 пациентам с нейрогенной инконтиненцией и непереносимостью оральных форм оксибутинина в течение месяца дважды в сутки в мочевой пузырь вводили 6 мг препарата. Клиническое улучшение отмечено у 4, неэффективной терапия признана у 5. Побочных эффектов не зафиксировано [194]. Haferkamp A. и Hohenfellner M. (Университетская клиника Гейдельберга, Германия) изучали возможности интравезикального введения не только холинолитиков (оксибутинин, троспиум), но и препаратов других групп (лидокаин, бупивакаин, капсоицин, резинифератоксин, ботулотоксин А). Авторы отмечают, что все препараты дают эффект в виде снижения внутрипузырного давления и увеличения емкости МП, но продолжительность эффекта ограничена, а катетеризация повышает травматичность [111]. К аналогичному выводу пришел Evans R.J., а Lazarus J. считает больных с нестабильностью МП спинального генеза основной целевой группой для внутрипузырной медикаментозной терапии [100, 134]. Таким образом, чреспузырный способ введения препаратов существенно повышает инвазивность метода, в связи с чем он продолжает применяться главным образом у спинальных пациентов, нуждающихся в интермиттирующей катетеризации.

Внедрение в практику препаратов антихолинергической группы с улучшенными свойствами стало актуальной задачей для урологов

всего мира. В качестве одного из них позиционировался толтеродин (детрузитол). Представляя собой третичное аммониевое соединение (как и оксибутинина гидрохлорид), толтеродин обладает повышенной селективностью в отношении м-холинорецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желез). Следовательно, варьировать его дозу можно в более широких пределах, не опасаясь

40"