диссертации / 50

количеств ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи,

существенно нарушая дренаж бронхов и благоприятствуя развитию инфекции. Это ведет к дальнейшему выбросу нейтрофилов и образованию еще большего количества ДНК. Расщепление ДНК на более мелкие фрагменты должно способствовать эффективному очищению дыхательных путей [119]. С этой целью был придуман препарат дорназа альфа

(пульмозим), который представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы-1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях было показано, что дорназа альфа вызывает гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных, значительно снижает ее вязко-эластические свойства и улучшает мукоцилиарный клиренс [16, 17, 37, 90, 92, 94, 95, 102, 112]. Многолетние клинико-функциональные наблюдения за больными,

получающими Пульмозим, доказали его высокую эффективность. У них снизилась частота респираторных эпизодов (на 29 %), уменьшилась тяжесть течения бронхолегочных обострений, частота и длительность госпитализации и курсов антибактериальной терапии. Отмечено клинически значимое увеличение весо-ростового индекса на 7 %, улучшение показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 на 4 и 3 % соотвественно, при их ежегодном естественном снижении на 4 – 6 % в контрольной группе. На фоне терапии Пульмозимом снизилась степень обсеменения мокроты St. aureus и Ps. Аeruginosa [39, 90, 92, 95, 102]. Кроме того, Дорназа альфа обладает двумя немуколитическими эффектами: противовоспалительным и антибактериальным и ее целесообразно назначать детям самого младшего возраста с момента постановки диагноза [92, 95, 102].

Одним из важных компонентов комплексной терапии при МВ является кинезитерапия, основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты. Чаще других используются перкуссия и вибрация грудной клетки (клопфмассаж), активных цикл дыхания и аутогенный

31

дренаж. Также разработаны дыхательные упражнения с помощью

―флаттера‖, ―корнета‖ и ―ПЕП-маски‖, а так же специальные спортивные занятия [40, 91, 93, 94, 102, 107, 111].

Наряду с антибиотикотерапией у больных МВ целесообразно использование препаратов, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [45, 94, 102].

Таким образом, основные терапевтические подходы в ведении пациентов с МВ направлены на поддержание всех функций органов и систем.

Глава 2

Общая характеристика методов и объем исследований

2.1. Общая характеристика наблюдений

Работа выполнена в отделении пульмонологии и аллергологии

(заведующая отделением – д.м.н., О.И. Симонова) и отделении функциональной диагностики (заведующая отделением – д.м.н., проф. О.Ф.

Лукина) ФГБУ «НЦЗД» РАМН (директор - академик РАН и РАМН,

профессор А.А. Баранов) в течение 2007 – 2011 гг.

Обследован 81 ребѐнок с муковисцидозом в возрасте от 2 месяцев до

18 лет. У всех больных диагноз муковисцидоза был верифицирован как минимум двумя положительными результатами потового теста:

концентрация хлоридов пота выше 60 ммоль/л, при навеске пота более 100

мг, методом пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку (1959), а

также путем скрининг-теста на аппарате «Макродакт» (фирмы Вескор, США)

и был подтвержден ДНК-а диагностикой на муковисцидоз. При установке диагноза тщательно анализировался анамнез и данные наследственности:

32

диагноз мекониального илеуса при рождении, наличие в семье больных МВ в данный момент (детей и взрослых), случаи ранней смерти детей у родственников, в т.ч. с установленным диагнозом МВ. Учитывалась характерная клиническая картина: отставание в физическом развитии (в

основном за счет дефицита веса), длительный кашель, как правило спастического характера, наличие вязкой, трудно отделяемой мокроты,

одышка при малейшей физической нагрузке, имеющиеся симптомы деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и «часовых стѐкол» в различной степени выраженности (от минимальных признаков до выраженных изменений), частый (иногда до 8-11 раз в сутки),

зловонный стул с жирным блеском (стеаторея) и др. Рентгенография органов грудной клетки являлась дополнительным критерием диагностики МВ, при которой отмечали признаки ателектазов, участки вздутия легких,

деформацию легочного рисунка с очаговыми и узелково-кистозными тенями и др., характерные для хронического бронхита при МВ, рентгенологические признаки. По показаниям проводилась мультиспиральная компьютерная томография органов грудной полости, при которой выявлялись признаки выраженной неравномерности воздушности лѐгочной ткани, с наличием распространѐнных бронхо- и бронхиолоэктазов различной локализации. Для исследования состояния придаточных пазух носа проводилась рентгенография и (или) мультиспиральная компьютерная томография, при которой выявлялось тотальное, как правило, двустороннее их затемнение и в некоторых случаях наличие полипов носа.

Генетическое обследование больного и членов его семьи проводилось в лаборатории генетической эпидемиологии Федерального Государственного Бюджетного Учреждения Медико-генетического научного центра РАМН

(руководитель - д.м.н., проф., врач высшей категории Р. А. Зинченко).

33

При проведении генетического обследования у всех наблюдаемых нами пациентов были определены следующие мутации: гомозигота по мутации «Дельта F508» - n = 25(31%), гетерозигота по мутации «Дельта

F508» - n = 18(22%), редкие мутации - n = 17(21%), неизвестная мутация - n = 21(26%).

Бактериологические исследования посевов мокроты на флору и ее чувствительность к антибиотикам проводились в лаборатории микробиологии ФГБУ «НЦЗД» РАМН (заведующая отделением – д.б.н.,

проф. Л.К. Катосова).

Всем детям проводилось исследование газового состава в артериализированной крови микрометодом Аструпа на аппарате ABL-520

(фирма Радиометр, Дания), электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография

(ЭХО-КГ) и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и

придаточных пазух носа в отделении функциональной диагностики

(заведующая отделением – д.м.н., проф. О.Ф. Лукина) и в отделении

крови кислородом (сатурация) и частота пульса проводилось с помощью аппарата пульсоксиметра Nonin серии 9840 (фирма Nonin, США).

Оценка степени тяжести заболевания в баллах проводилась с помощью шкалы Швахмана-Брасфильда (ИШ) в модификации С.В. Рачинского и Н.И.

Капранова (1987) [40, 41]. Учитывались: общая активность больного,

клинические проявления болезни, состояние питания, физического развития,

а также подсчитывался рентгенологический индекс Криспина-Нормана.

Большинство наблюдаемых детей имели среднетяжѐлое течение МВ -

44 (54%), тяжелое течение отмечалось у 30 (37%) больных и легкое течение – у 7 (9%)(Рисунок 1) . Согласно критериям, предложенным в классификации муковисцидоза С.В. Рачинским и Н.И. Капрановым, большинство наблюдаемых детей имели смешанную (легочно-кишечную) форму МВ:

34

67(82,7%); преимущественно легочную форму – 8(9,8%) и преимущественно кишечную – 6(7,5%) [40, 41].

Распределение больных по полу составило: 41 мальчик и 40 девочек.

Средний возраст наблюдаемых детей был 6,9±0,7 года (младший пациент – 2

месяца, старший – 17 лет 9 месяцев). Детей, проживающих в Москве, было

32 (39,6%) человек, в Московской области – 12 (14,8%) и других регионах России – 37 (45,6%).

Впериоде обострения заболевания поступил 51 ребенок (63%) и 30 – в

периоде ремиссии (37%). 79 детей поступили повторно (97%).

Вобязательном порядке по показаниям, при сопутствующих заболеваниях и наличии осложнений основного заболевания пациенты были проконсультированы специалистами: гастроэнтерологом, диетологом,

кардиологом, отоларингологом, эндокринологом, хирургом,

кинезитерапевтом и др.

Все наблюдаемые больные получали постоянную комплексную базисную медикаментозную терапию: минимикросферические ферменты поджелудочной железы (по индивидуальной расчетной дозировке),

муколитические препараты (по индивидуальному схеме),

бронхоспазмолитики (по показаниям), антибактериальную терапию (по индивидуальному плану, в зависимости от периода болезни и данных микробиологического результата в посевах мокроты), витаминотерапию (в

т.ч. жирорастворимые витамины в повышенных дозировках), желчегонную терапию и гепатопротекторы, в обязательном порядке выполняли индивидуальную программу кинезитерапии (специальная дыхательная гимнастика и массаж грудной клетки).

За период 2007-2011 гг. из наблюдаемых больных умер 1 (1,5%)

пациент в возрасте 8 месяцев, при обострении бронхолѐгочного процесса тяжѐлого течения МВ по месту жительства в отделении реанимации.

35

2.2. Функциональные методы и объѐм исследований легких

у детей с муковисцидозом

Оценка вентиляционной функции респираторного тракта проводилась методами спирометрии (54 детей в возрасте 4-18 лет) на приборе

MasterScreenIOS фирмы E.Jaeger (Германия) со специальным приспособлением для проведения импульсной осциллометрии. Методом импульсной осциллометрии (ИОС) обследованы 56 детей в возрасте от 3 лет

7 месяцев.

Бронхофонография (БФГ) с использованием программ Pattern, Pattern Analizer, Work была выполнена у 60 наблюдаемых нами детей в возрасте от

2 месяцев до 10 лет.

Бронхофонография – метод оценки дыхательного паттерна -

основывается на анализе амплитудно-частотных характеристик спектра дыхательных шумов [70]. Регистрация дыхательных шумов осуществляется с помощью датчика, обладающего высокой чувствительностью в широкой полосе частот, включая частоты, которые не выявляются при аускультации и имеют важное диагностическое значение. В аппаратную часть комплекса входит также набор специальных фильтров, предназначенных для формирования частотного спектра, который содержит информацию о специфических акустических феноменах, возникающих во время респираторного цикла. Сканирование паттерна дыхания производится в частотном диапазоне от 0,1 до 12,6 кГц. Полученное на мониторе графическое отображение фонореспирограммы было названо «паттерн дыхания» 70 .

Основой метода БФГ является анализ временных и частотных характеристик спектра дыхательных шумов, регистрируемых во время респираторного цикла. Полученные в трехмерном изображении фонореспирограммы (дыхательные шумы) представлены в акустических

36

диапазонах: АРД базовый диапазон 100-1200 Гц, т.е диапазон нормального дыхания, АРД низкочастотный диапазон 1201-5000 Гц; АРД высокочастотный 5000-12600 Гц и АРД общий диапазон 1200-12600 Гц.

Результаты оценивались с помощью прикладных программ 70, 97, 99 .

Помимо акустического эквивалента работы дыхательных мышц,

выраженный в нДж, в указанных диапазонах, использовали коэффициент

(К), отражающий те же параметры в относительных единицах: К - отражает весь спектр частот; К - высокочастотный диапазон и К - низкочастотный диапазон.

Процедура регистрации паттерна дыхательных шумов производится в положении сидя, при спокойном дыхании, в течение короткого промежутка времени (4-10 секунд). Микрофон датчика монтируется в мундштук и помещается в полость рта, чувствительный элемент датчика направлен в сторону гортани.

У детей младшего возраста используется маска, которая крепится к микрофону. Полученный акустический сигнал трансформируется в дискретную форму, обрабатывается процессором. Получаемые на экране монитора обзорные фонореспирограммы в трехмерном изображении разделены по оси частот курсором, который является границей диагностических зон 70, 97, 99 . При проведении БФГ используется специальный носовой зажим, выполняется пять последовательных повторных дыхательных маневров. Исследование выполняли дважды при поступлении в стационар и после терапии.

Учитывая, что оценка проходимости дыхательных путей на основе анализа кривой поток-объем требует выполнения максимальных и форсированных маневров выдоха, данный вид исследования, по общепринятому мнению, могут выполнять дети в возрасте старше 5 лет.

Спирометрия проводилась по стандартной методике детям с 4-х летнего

37

возраста, использовался метод пневмотахометрии с регистрацией кривой

«поток-объем» форсированного выдоха на приборе MasterScreenIOS.

В соответствии с традиционным планом обследования всем детям с МВ проводились также параклинические методы исследований: развернутый общий анализ крови; биохимический анализ крови и протеинограмма;

иммуноглобулины сыворотки крови; общий анализ мочи; копрология; посев мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам; рентгенография органов грудной клетки (в двух проекциях) и придаточных пазух носа;

мультиспиральная компьютерная томография органов грудной полости и придаточных пазух носа (по строгим показаниям); ЭКГ; ЭХО-КГ с определением давления в легочной артерии; УЗИ органов брюшной полости с доплерографией сосудов печени и придаточных пазух носа; исследование функции внешнего дыхания; потовый тест; ДНК-а диагностика;

исследование кала на панкреатическую эластазу-1.

Были проведены специальные методы исследования: определение показателей функции внешнего дыхания методом кривой поток-объем,

методом импульсной осциллометрии, бронхофонографии,

бодиплетизмографии; исследование газового состава артериализированной крови; риноманометрическое исследование; мониторинг частоты пульса

(ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД), пикфлоуметрия и измерение насыщения гемоглобина кислородом.

Комплекс обследования проводился дважды: при поступлении больного в стационар и перед выпиской. Мониторинг пульса, частоты дыхания, насыщения гемоглобина кислородом и пикфлоуметрия проводились ежедневно. Объем и методы проведенных исследований приведены в таблице 2.

Методы статистической обработки

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием персонального компьютера методами математической

38

статистики с помощью программы «Statistica 6 для Windows». Различия между группами считали статистически значимыми при вероятности прогноза (р< 0,05). Коэффициент корреляции определяли по Пирсону (r).

Таблица 2

Объем и методы проведенных исследований

39

Глава 3

Клиническая характеристика и результаты параклинических

исследований у наблюдавшихся детей с муковисцидозом

За период 2007-2010 гг. было обследовано 81 ребѐнок с муковисцидозом, в возрасте от 2 месяцев до 17 лет 11 месяцев (средний возраст 6,9±0,7); 41 мальчик и 40 девочек.

Большинство из наблюдаемых детей с муковисцидозом были со смешанной формой заболевания (83%) и течением средней тяжести (54%) (Рисунок 1 и 2). Пациенты, имеющие преимущественные проявления со стороны желудочно-кишечного тракта или легких, встречались редко (по 7%;

10% - соответственно). С легким течением муковисцидоза было лишь 9%

детей, с тяжелым течением – 37%.

7%

10%

смешанная форма

лёгочная форма

кишечная форма

83%

Рисунок 1. Распределение больных по форме муковисцидоза

40