диссертации / 50

увеличилась на 30-40% и составила около 30-50% от общего числа пациентов

[40, 111, 122].

Вчастности, динамическое исследование показателей,

характеризующих кривую поток – объем, используют в качестве критериев современной коррекции, определяющих продолжительность жизни и необходимость в трансплантации легких [26, 41, 44, 111, 161, 168, 189]. В

связи с тем, что начало и скорость прогрессирования заболевания определяет характер течения и смертность, необходимо как можно раньше определить функциональные изменения легких. Также считают наиболее чувствительными показателями клинического состояния: массо-ростовое соотношение и показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1) [8, 200]. Кроме того,

существует взаимосвязь между CFTR – генотипом и клиническим,

радиологическим и функциональным состоянием легких [37, 43, 89, 132].

Возраст, в котором присоединяется хроническая инфекция, особенно

Pseudomonas aeruginosa, также является специфическим фактором риска для прогрессирования муковисцидоза [41, 94, 102].

По данным ряда авторов, основываясь на функциональных параметрах легких как на специфических индикаторах активности процесса, полученных в результате бодиплетизмографии, можно оценить прогрессирование заболевания легких при муковисцидозе [18, 110, 164].

Измерение остаточного легочного объема, скорости форсированного выдоха и внутрилегочного распределения газов использовались для оценки типа и степени дисфункции. Измерения были выполнены при помощи бодиплетизмографии и метода вымывания азота при дыхании (multiple breath nitrogen washout – MBNW) [52, 53]. Эти методики направлены на изучение общей ѐмкости легких (ОЕЛ) и бронхиального сопротивления, что позволяет диагностировать как обструктивные, так и рестриктивные нарушения.

Благодаря их активному внедрению в клиническую практику стало

21

возможным исследование ФВД у детей после четырех летнего возраста, что раньше не представлялось возможным в связи со сложностью выполнения детьми традиционных дыхательных маневров [194]. В проводимых научных исследованиях специфической целью является определение ФОЕ при помощи бодиплетизмографии, выразить клиренс легких (ИКЛ) через внутрилегочное распределение газов, определить обструктивные нарушения

(ФОЕ, ОФВ1, МОС50), сопротивление дыхательных путей [66, 91].

Ряд исследователей доказали, что ОФВ1 является хорошим прогностическим фактором для оценки продолжительности жизни [26, 110].

Но потенциальная клиническая значимость этого показателя повышается, так как только на основании данных ОФВ1 можно будет принимать решение о трансплантации легких [8, 64, 111, 189]. Это особенно важно для категории молодых пациентов с муковисцидозом. Подчеркивая сложность получения данных функциональных измерений у маленьких детей, больных муковисцидозом, Nixon и коллеги доказали, что повышение смертности при заражении P. Aeruginosa не находит отражения в показателях ОФВ1 и ФЖЕЛ

[47, 172]. Анализ показателей ОФВ1 больных муковисцидозом выявил, что до

13 лет у пациентов клинические проявления обструкции не являются ярко выраженными. В Висконсине была создана программа неонатального скрининга муковисцидоза, в рамках которой за группой из 64 пациентов велось наблюдение в течение 16 лет. После анализа полученных данных

Farewell V. с коллегами обнаружили, что бронхиальная обструкция как симптом поражения легких развивается сравнительно поздно [131].

Приведенные выше данные научных исследований подтверждают что измерение функций внешнего дыхания является важной частью клинических исследований и контроля степени развития муковисцидоза. Однако необходимость выполнения осмысленных форсированных дыхательных движений является существенным ограничением для применения таких

методов у маленьких детей.

22

Легкие при муковисцидозе поражаются на самых ранних этапах жизни.

Изменения структуры и функций легких у детей протекают сначала бессимптомно [16, 19, 91]. Для того чтобы зарегистрировать структурные изменения легких и аномалии течения муковисцидоза у детей дошкольного возраста используют компьютерную томографию высокого разрешения

(high-resolution computed tomography - HRCT) [83]. Измерение дыхательной функции легких – неотъемлемый компонент клинического контроля за течением муковисцидоза у детей старшего возраста и у взрослых.

Спирометрию наиболее часто используют для контроля эффективности проводимой терапии и прогноза обострений у детей старшего возраста, но подобный метод важен и для детей дошкольного возраста. В некоторых зарубежных работах использовали РТС-метод, когда с помощью жилета вокруг грудной клетки ребѐнка быстро нагнетается воздух в начале выдоха,

чем достигается максимальное экспираторное усилие. Были предложены модификации этого метода с целью измерения объѐма форсированного выдоха в течение определѐнного времени (0,5 с). Однако эти методы не нашли применения в широкой практике [110, 142].

В последние годы во всем мире для оценки механических свойств легких используют метод форсированных осцилляций (МФО). Метод привлекателен тем, что он неинвазивен, не зависит от усилий пациента и требует минимальной кооперации. МФО, изучая поведение аппарата вентиляции в диапазоне определенных частот внешних колебаний воздуха от какого-либо источника, значительно превышающих обычную частоту дыхания, позволяет оценить общее сопротивление дыхательных путей потоку воздуха и его различные виды (неэластическое сопротивление трения,

эластическое сопротивление, инерционное сопротивление), что является очевидным преимуществом данной модификации [106, 149]. В то же время возможность исследования при спонтанном дыхании, не требуя особого напряжения от испытуемого, постоянно стимулировала исследователей к

23

совершенствованию методики и разработке новых приборов. Brennan с

соавторами обнаружил у детей дошкольного возраста, больных МВ,

нарушения функции мелких дыхательных путей, которые коррелировали с тяжестью воспалительного процесса. Аналогичные нарушения были выявлены и у взрослых больных с МВ [125, 200].

Импульная осциллометрия (ИОС) – одна из модификаций МОФ [64].

ИОС является неинвазивным методом для определения общего респираторного сопротивления – респираторного импеданса, при спокойном дыхании [66]. Респираторный импеданс - Z состоит из резистивного – R и

реактивного – Х компонентов. Используют осцилляции с частотным диапазоном от 5 до 35 Гц. Для каждой частоты рассчитывают R –

действительную часть импеданса, представляющую собой фрикционное сопротивление и Х – мнимую часть, которая представляет собой сумму эластического и инерционного сопротивления аппарата вентиляции [108]. В

изучаемом диапазоне частот (5-35 Гц) эластическая часть Х представлена отрицательными значениями, а инерционная часть – положительными [110].

Метод ИОС позволяет не только распознать обструктивные нарушения, но и дифференцировать их на центральные и периферические, т.е. изучать функцию мелких дыхательных путей [108].

Простота техники ИО, не требующей выполнения маневра ФЖЕЛ, так как исследуется спокойное, спонтанное дыхание, кратковременность процедуры (несколько секунд), позволяют использовать метод в педиатрической практике у детей раннего возраста [2, 4, 5, 51, 64, 66, 97,

108].

Возможности метода импульсной осциллометрии для диагностики ранних нарушений функции внешнего дыхания у подростков оценены как положительные рядом авторов [4, 5, 51, 55]. В частности отмечено, что импульсная осциллометрия позволяет определить степень выраженности и

24

уровень обструкции дыхательных путей у подростков с БА при нормальных функциональных показателях по результатам классической спирометрии [4].

А.В. Черняк, Е.Л. Амелина провели оценку респираторного импеданса и его составляющих определение взаимосвязи этих параметров с параметрами,

традиционно используемыми для оценки респираторной функции, у больных муковисцидозом [110]. Авторами использованы следующие функциональные методы исследовании: спирометрия, общая бодиплетизмография и ИОС у 66

больных муковисцидозом, наблюдаемых в центре муковисцидоза взрослых на базе НИИ пульмонологии, Москва. У больных муковисцидозом были выявлены обструктивные нарушения (ОФВ1 - 57 %долж) и гиперинфляция легких (ООЛ - 253 %долж, ФОЕ - 158 %долж, ООЛ / ОЕЛ - 52 %). При проведении ИОС было обнаружено увеличение R, которое имело частотную зависимость (R5 - 173 %долж, R20 - 140 %долж) и снижение реактивного компонента Х5 (-0,23 кПа / л-1 / с), что приводило к смещению резонансной частоты в более высокий частотный диапазон (FR - 18 Гц, АХ - 1,38 кПа / л-

1). Существует достоверная корреляционная зависимость между параметрами ИОС (FR, X20, R5, R20, АХ) и главным показателем тяжести обструктивных нарушений (с ОФВ1 - 0,74; 0,78; -0,42; -0,31 и -0,76

соответственно). Полученные данные, по мнению авторов,

продемонстрировали, что измерение респираторного импеданса позволяет оценить степень бронхиальной обструкции. ИОС не зависит от усилий пациента и может быть использован в клинической практике, в том числе у больных с тяжелыми респираторными нарушениями [110].

ИОС позволяет изучить объективные характеристики механических свойств аппарата вентиляции. Определение абсолютных величин компонентов импеданса в диагностически значимом диапазоне частот дает возможность оценить роль различных видов сопротивлений аппарата вентиляции [64, 108, 110, 125, 127].

25

В настоящее время значительная роль отводится созданию объективных акустических методов оценки функции внешнего дыхания (ФВД),

позволяющих существенно снизить уровень диагностических ошибок,

присущих традиционным методам исследования легких [144].

Неинвазивность акустических методов диагностики патологии дыхательной системы привлекает большое внимание врачей и специалистов в области акустики [1, 21, 24, 26, 70, 73, 74, 76, 117, 128, 135].

Бронхофонографическое исследование легких является методом оценки паттерна дыхания, основанным на анализе амплитудно-частотных характеристик спектра дыхательных шумов [70, 74, 76, 100]. Простота и неинвазивность бронхофонографического исследования легких, проведение обследования при спокойном дыхании ребенка позволяет применять данную методику у детей с первых дней жизни [97, 99, 100]. У метода отсутствуют противопоказания и побочные эффекты [70, 75, 76, 87]. Компьютерный анализ дыхательных шумов исключает субъективность оценки, дает возможность обследовать даже самых маленьких детей, т. к. не требует выполнения активных действий [97, 99, 100].

В России группой авторов была предложена компьютерная система –

Pattern, позволяющая регистрировать дыхательные шумы [20, 70].

Данный метод позволяет исследовать динамику различных заболеваний бронхолегочной системы, проводить послойный анализ бронхофонограмм и выявлять нужную часть акустического паттерна в зависимости от тяжести обструктивного процесса [23, 25, 55, 56, 58, 71, 72, 74, 76, 87, 99]. Анализ репираторных шумов является начальным этапом в диагностике заболеваний легких. Их грамотная оценка позволяет правильно ориентировать дальнейший диагностический поиск [70, 75, 76, 87, 99, 100, 138]. Многие авторы подчеркивают, что данные анализа дыхательных шумов хорошо коррелируют данными таких высокотехнологичных и дорогостоящих

26

исследований, как компьютерная томография высокого разрешения.

Простота и доступность акустичеких методов исследования позволяет оценить динамику лечения и корректировать лечебный процесс. Сочетание данных, полученных методом БФГ, со скоростными и временными показателями ФВД дают более полную картину вентиляционных нарушений.

Выраженность обструкции можно оценить, используя данные, полученные методом бронхофонографии с одновременным проведением функциональных тестов с бронходилататорами [72, 74].

Таким образом, бронхофонографическое исследование легких является простым в применении, неинвазивным и высокоэффективным методом в диагностике болезней органов дыхания. Может применяться у детей с первых дней жизни, т.к. не требует маневра форсированного дыхания.

Компьютерный анализ дыхательных шумов исключает субъективность оценки показателей [138].

Ингаляционные тесты с бронходилататорами позволяют решать вопросы, связанные с обратимостью бронхиальной обструкции [28, 31, 32, 35, 53, 61]. На данный момент вопрос о необходимости проведения этих тестов остается открытым, но ряд авторов подчеркивают необходимость проведения подобных тестов в связи с тем, что у пациентов может возникнуть блокада β-адренорецепторов бронхов и снижение чувствительности к препарату [142, 143].

Оценка бронходилатационного теста, чаще всего, проводится по абсолютному приросту ОФВ1. Необходимо обращать внимание на воспроизводимость показателей. Разница между максимальным и минимальным значением показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ не должна превышать

5%. Доверительный интервал у детей и подростков 95%, что составляет 190

мл, поэтому прирост показателя ОФВ1 на 190 мл и более следует оценивать как положительный ответ на ингаляцию бронходилататора [68, 69, 66].

27

Прогрессирование болезни сопровождается обструктивными изменениями в лѐгких, которые с течением времени нарастают. Нарастание тяжести бронхолѐгочного процесса приводит к нарушению газообмена,

сопровождается гипоксемией и гиперкапнией. Всѐ это в итоге приводит к осложнениям со стороны других органов и систем и, в первую очередь, со стороны сердечно-сосудистой системы вплоть до развития лѐгочного сердца.

Фатальный исход болезни происходит обычно от лѐгочно-сердечной недостаточности [40, 50, 91, 111, 162]. Вот почему своевременная оценка ФВД имеет важное как диагностическое, так и прогностическое значение,

является неотъемлемой частью мониторинга состояния пациента и необходима для оценки эффективности проводимой терапии [146].

1.3 Основные принципы терапии муковисцидоза

Лечение больных МВ следует проводить в специализированных региональных центрах, сеть которых в РФ неуклонно растет. Оно не ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей,

но и медицинских сестер, диетологов, физиотерапевтов, психологов и социальных работников [18, 24, 40, 41].

В последние годы в качестве наиболее рационального элемента в схеме ведения пациентов с муковисцидозом считают проведение тотального скрининга новорожденный на наличие специфического гена и последующее углубленное функциональное, морфологическое и гистохимическое обследование таких детей [77, 79, 80, 82, 98].

Одну из самых больших и определяющих проблем при муковисцидозе составляет мукостаз – наличие у больного вязкого, трудноотделяемого и инфицированного бронхиального секрета, который ухудшает вентиляцию легких, способствует колонизации бронхов патогенной микрофлорой,

28

нарушает мукоцилиарный транспорт, вызывая постоянные обострения бронхолегочного процесса [40, 42, 90, 91, 111, 138].

Базисом лечения больных МВ являются кинезитерапия, муколитики и антибиотики [12, 40, 47, 60, 91, 93, 94, 102].

Муколитическая терапия является важной частью терапевтических мероприятий. В качестве муколитических средств широко используют как препараты растительного происхождения, так и некоторые химические соединения [152]. При мукостазе традиционно с муколитической целью применяются прежде всего неферментные муколитки, как N-

ацетилцистеины, амброксола гидрохлориды, карбоцистеины,

физиологический раствор, гипертонический раствор (3% или 6% NaCl) [42, 90, 91, 92, 94, 102].

Как отмечено выше, причиной неблагоприятного исхода у 95% больных МВ является бронхолегочная патология. Учитывая, инфицированность у больных МВ в лечении и профилактики обострений важное значение имеет антибиотикотерапия [18, 37, 45, 60, 63, 81, 94, 102, 111, 183, 196, 209]. Выбор антибиотика определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам [14, 37, 44, 45, 60, 63, 102, 111]. Микробиологический анализ мокроты у больных МВ следует проводить не реже 1 раза в 1-3 мес.

Длительное назначение субтерапевтических доз макролидов,

подавляющих продукцию алгината и разрушающих биофильм, который защищает микроколонии Ps. Аeruginosa, оказывает положительный эффект на эрадикацию Ps.aeruginosa [46, 123]. Результаты проведенных клинических наблюдений показали, что длительных прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ. Полученные данные позволяют рекомендовать их больным МВ с хронической колонизацией синегнойной палочкой [45, 46, 63, 130].

29

Лечение синегнойной инфекции является наиболее сложной проблемой в терапии МВ. Для купирования обострений и в качестве противорецидивной терапии внутривенно вводятся одновременно 2-3 препарата не менее двух недель. Ранняя и агрессивная системная терапия способствует длительному сохранению функций легких, ведет к эрадикации инфекции. Но подход к антибактериальной терапии при МВ должен быть ориентирован в первую очередь не на чувствительность возбудителя in vivo, а на клиническую эффективность. Таким образом, необходимо создавать максимально возможную концентрацию антибиотика в месте инфекции, что возможно только при ингаляционном применении препарата [18, 40, 60, 94, 102, 120, 181, 210]. Результаты проведенного в 2003-2004 гг. мультицентрового исследования с участием ведущих российских центров муковисцидоза,

показали, что длительное интермиттирующее применение раствора тобрамицина для ингаляций в качестве базисной противосинегнойной терапии способствует достоверному улучшению параметров функций внешнего дыхания, уменьшению частоты высева P. Aeruginosa на 33,3%,

сокращению числа обострений, требующих госпитализации, до 18,6% [120].

Вторым ингаляционным антибиотиком является колистиметат натрия,

относящийся к группе полимиксинов. Использование колистиметата натрия при первичном высеве P. Aeruginosa позволяет предотвратить ее хроническую колонизацию в 36-56% случаев и продлить срок до повторного заражения. Устойчивостью к данному антибиотику обладает всего 3,2-15,3%

штаммов синегнойной палочки [40, 60, 120].

Хроническая бактериальная инфекция сопровождается массивной нейтрофилдоминирующей реакцией. Нейтрофилы разрушаются с высвобождением больших количеств внутриклеточной ДНК. В

бронхиальном секрете больных МВ содержится от 3 до 15 мг ДНК в 1 мл мокроты. Высокая концентрация ДНК является одним из основных факторов

накопления патологически вязкого секрета бронхов. Накопление чрезмерных

30