диссертации / 46

пациентов, у которых учащенное, ургентное мочеиспускание

– следствие воспалительных заболеваний МП.

3.Ультазвуковое исследование (УЗИ) почек и мочевыводящих путей

4.Рентгенография пояснично-крестцового отдела позвоночника

5.Рентгенологическая визуализация нижних мочевых путей (цистография и микционная цистоуретрография) позволяет квалифицированно оценить уродинамику и обеспечивает получение информации о состоянии мочевого пузыря и его выходного отдела в фазе накопления или опорожнения при мочеиспускании. Кроме того, можно выявить ПМР, трабекулярность стенки МП и наличие остаточной мочи.

Детальный анализ анамнеза заболевания, дополненный результатами регистрации ритма спонтанных мочеиспусканий позволяет разобраться в клинических особенностях нарушений функции мочевого пузыря и, более того, с определенной степенью достоверности определить формы его дисфункции. Но даже в этих случаях показано проведение уродинамических исследований, цель которых – выявление характера и степени выраженности нарушений уродинамики и контроль за эффективностью лечения. Здесь ключевая роль принадлежит ретроградной цистометрии – графической регистрации внутрипузырного давления в течение всего периода заполнения мочевого пузыря. По соотношению показателей давление/объем судят об адаптационных свойствах, чувствительности и рефлекторной возбудимости мочевого пузыря.

Определение остаточной мочи Цистоуретроскопия

21

1.5. Терапия нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей

Лечение нейрогенных дисфункций мочевого пузыря продолжает оставаться сложной и во многом еще не решенной задачей. Болезнь затрагивает сложнейшие механизмы взаимоотношений детрузорносфинктерных систем, нарушает все три функции пузыря – накопление,

удержание и изгнание мочи.

До недавнего времени даже не ставилась задача дать схему лечения, основанную на патогенетических принципах и подходах. Оно и сейчас имеет выраженную симптоматическую направленность.

Можно выделить три основных направления симптоматического лечения: медикаментозное, электростимуляция и паллиативносимптоматические операции. В настоящее время ведущее место в терапии нейрогенного мочевого пузыря занимает периодическая катетеризация, на фоне которой используются фармакологические препараты. Назначение фармакологических средств зависит от нарушений уродинамики нижних мочевых путей, приводящих к затруднениям в накоплении мочи в мочевом пузыре или опорожнении мочевого пузыря.

К медикаментозным препаратам для лечения нейрогенных дисфункций мочевого пузыря относят:

Антихолинергические препараты – блокируют мускариновые холинорецепторы в мочевом пузыре, за счет чего достигается уменьшение сократимости детрузора в условиях его гиперрефлексии;

Миотропные спазмолитические релаксанты;

α-адреноблокаторы – снижают тонус внутреннего сфинктера;

β-адреноблокаторы – повышают тонус детрузора и внутрипузырное давление, способствуя тем самым изгнанию мочи;

α-адреностимуляторы – повышают тонус сфинктеров и уретральное сопротивление, способствуя тем самым удержанию мочи;

Антагонисты ионов кальция;

22

Простогландины Е2 и F2а;

Внутрипузырное введение препаратов, обладающих нейротоксическим воздействием.

Наиболее часто используемый препарат для терапии ГАМП – это оксибутилин. Оксибутинин оказывает спазмолитическое действие на гладкомышечные волокна детрузора, а также антихолинергическое действие, блокируя действие ацетилхолина на М-холинорецепторы гладких мышц. Данные свойства способствуют расслаблению детрузора мочевого пузыря. У

пациентов с нестабильной функцией мочевого пузыря препарат увеличивает объем мочевого пузыря и уменьшает частоту спонтанных сокращений детрузора [32, 79]. Торговое название препарата: Дриптан®. Препарат разрешен к применению у детей старше 5 лет. Возможность гибкого режима дозирования препарата позволяет пациентам обретать контроль над ГАМП,

облегчая нахождение баланса между эффективностью и переносимостью оксибутинина (таблица 2) [18].

Таблица 2. Режим дозирования оксибутинина.

При необходимости можно увеличить или уменьшить дозу в соответствии с

клинической картиной

Однако, ни медикаментозное лечение и стимуляция, ни симптоиматические операции не дают удовлетворительных стойких результатов. Поэтому в последние 20 лет предприняты настойчивые попытки разработки методов лечения, основанных на патогенетических принципах

23

восстановления иннервации мочевого пузыря. Разнообразие форм нейрогенных дисфункций не позволяет успешно решать все вопросы патогенетической терапии с помощью одного метода. Весь комплекс патогенетической терапии необходимо применять как можно раньше, до того как наступят вторичные осложнения в других органах и системах, а также дегенерация местных нервно-мышечных структур.

При клинической неэффективности указанных методов лечения, прежде чем перейти к хирургическим методам, таким как аугментация мочевого пузыря, операция типа Митрофанофф, возможно прибегнуть к альтернативным вариантам лечения: химической денервации. Однако используемые для этой цели фармпрепараты не дают длительного эффекта, поэтому разработка и внедрение в клиническую практику ботулинического токсина типа А (БТТА) позволило вернуться к решению указанной проблемы уже на новом методологическом уровне.

1.6.Ботулинический токсин типа А

1.6.1История изучения ботулизма и БТТА

«Все есть яд и все есть лекарство и только мера делает одно другим». Это изречение древних в полной мере относится к ботулиническому токсину,

одному из наиболее сильно действующих биологических токсинов,открытому van Ermengem в 1895г. [37, 80].

И так, ботулизм (синонимы: ихтиизм, аллантизм; botulism, allantiasis, sausage-poisoning – англ.; botulisme, allantiasis – франц.; Botulismus WurstVergiftung, Fleischvergtftung – нем.) – острая инфекционная болезнь,

обусловленная поражением токсина бактерий ботулизма нервной системы, характеризующаяся парезами и параличами поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, иногда в сочетании с синдромом гастроэнтерита в начальном периоде.

24

Первые упоминания о ботулизме относятся еще к 1793 году, когда в Германии после употребления в пищу копченой кровяной колбасы заболели 13 человек, 6 из которых скончались. Аналогичные пищевые отравления колбасой с гибелью большого числа людей наблюдались в Германии во время войны с Наполеоном в 1795-1813 годах. Тогда считалось, что эта смерть связана с отсутствием гигиены питания в деревнях в связи с войной. Первым исследователем случаев отравления колбасой был профессор медицины университета Тюбингена Heinrich Ferdinand Autenreith. Он описал их и после анализа опубликовал список характерных симптомов в «Газете естественных наук и фармакологии Тюбингена» в 1817г. [51].

Санитарный врач J. Kerner расширил знания о ботулиническом токсине, посвятив значительную часть своей жизни изучению колбасного яда, и по праву считается основоположником исследований ботулинического токсина. Продолжив исследования на животных и себе, J. Kerner попытался выделить из испорченной колбасы неизвестный токсин, назвав его

«колбасный яд», или «жировая кислота». Результаты этих исследований опубликованы в двух монографиях, наибольший интерес из которых представляет вторая – «Жирный яд, или жировая кислота, и ее влияние на организм животных и значение при изучении токсично действующих веществ в испорченной колбасе», вышедшая в 1822г. [50]. В монографии описаны 155 случаев отравления человеком и эксперименты на животных, позволившие Kerner сделать следующий вывод: действие токсина заключается в нарушении передачи импульса в волокнах периферической и автономной нервных систем. Обнаружив сходство между действием токсина, атропина и змеиного яда, Kerner высказал предположение о биологическом происхождении жирного яда [43].

Вслед за Kerner исследования продолжил немецкий врач Muller, назвавший отравления колбасой термином «ботулизм» от латинского botulus (колбаса). Так обстояли дела до 1895г., когда ученик Роберта Коха бельгийский микробиолог Е.Р. van Ermengem выявил бактерии ботулизма,

25

которые впоследствии были названы Clostridium botulinum [80]. В течение последующих 20 лет был выявлен ряд штаммов С.botulinum, продуцирующих разные серологические типы ботулинического токсина, названные буквами латинского алфавита от А до G. Ботулизм у человека могут вызывать серотипы A, B, E, F, G, но наиболее частым и сильнодействующим является тип А. В 1920-х гг. БТТА был выделен в неочищенной форме. Первые попытки очистки выделенного токсина были сделаны H. Sommer [77], а в 1946г. E. Schantz получил кристаллическую форму очищенного БТТА. Известно, что в те годы эти работы велись с целью применения ботулинического токсина в качестве химического оружия. В 1950г. V. Brook

дал первые объяснения механизма действия ботулинического токсина, получив данные о блокировке токсином выделения ацетилхолина из пресинаптической мембраны окончания двигательного нервного волокна

[69].

1.6.2 Строение БТТА

Токсин ботулизма – это белок, который является потенциальным нейротоксином и вырабатывается анаэробными бактериями Clostridium botulinum.

Clostridium botulinum представляют собой анаэробные подвижные грамотрицательные палочки. По антигенным свойствам продуцируемых токсинов они подразделяются на 7 серологических типов – А, B, C, D, E, F и G [74]. Несмотря на серологическую специфичность, ботулинические токсины идентичны по механизму патологического взаимодействия и его клиническим проявлениям. Защитное действие антитоксических сывороток специфично, способность к гетерологической нейтрализации наблюдается лишь у типов С и D, E и F, но она выражена значительно слабее (в 4-10 раз). Серотипы ботулинического токсина различаются по структуре белка, общему размеру, степени активности и внутриклеточным мишеням.

В анаэробных или близким к ним условиям возбудители ботулизма продуцируют специфический летальный нейротоксин, являющийся

26

единичным, но исключительным по силе фактором патогенности. Специально очищенный, доведенный до кристаллической формы, ботулотоксин может содержать миллионы летальных доз (LD). 1 LD БТТА считается 1 ЕД ботулинического нейротоксина, вызывающая смерть мыши введенная внутрибрюшинно. Летальная доза для человека 3000 ЕД.

БТТА синтезируется в виде простой полипетидной цепочки, имеющей относительно низкую активность [39]. Он может быть активирован бактериальными энзимами или трипсином с трансформацией в 2-цепочечную молекулу. В этом виде молекула токсина способна парализовать нервномышечную холинергическую трансмиссию.

При выделении из культуры бактерий молекулярная масса молекулы БТТА составляет 300-900 кДа. Молекула состоит из экзотоксина (150 кДа) и вспомогательных белков, нетоксических негемагглютинина и гемагглютинина [37]. Экзотоксин составляет легкая (50 кДа) и тяжелая (100 кДа) цепи (рисунок 3) [75].

Рисунок 3. Строение молекулы ботулинического токсина.

1.6.3 Механизм действия БТТА

Тяжелая цепь отвечает за связывание токсина с нервной клеткой, а легкая – активно расщепляет определенный участок комплекса белков, осуществляющих прикрепление и высвобождение везикул с

нейромедиаторами при их выделении из нейрона. Попадая в цитозоль,

27

разные типы ботулинических токсинов расщепляют разные субстраты. К примеру, БТТА является нейротоксином, который избирательно расщепляет SNAP-25 (синаптосомоассоциированный протеин), что приводит к торможению слияния синаптических пузырьков, содержащих нейромедиаторы, с пресинаптической мембраной, ингибированию экзоцитоза и высвобождения нейромедиаторов (рисунок 4) [30, 31, 73]. Локальное введение лекарственных средств, содержащих БТТА, блокирует работу нейро-мышечных синапсов, вегетативных ганглиев, желез и гладкомышечных клеток [76].

Рисунок 4. Механизм действия БТТА.

Выделяют четыре этапа действия БТТА при попадании в организм:

1.связывание тяжелой цепи токсина с рецепторным белком на нейрональной мембране;

2.проникновение токсина в клетку путем опосредованного рецептором эндоцитоза;

3.отделение легкой цепи токсина от тяжелой, ее транслокация и расщепление специального белка, ответственного за прикрепление и высвобождение везикул с нейромедиаторами в нервно-мышечное соединение;

28

4. развитие аксональных коллатералей, формирующих функциональные синапсы, и их регресс по мере восстановления функции поврежденного нервного окончания.

БТТА осуществляет свой паралитический эффект за счет подавления выделения ацетилхолина из двигательных нервов в синаптическую щель, при этом нарушается мышечное сокращение. В результате внутримышечной инъекции БТТА возникает временная хемоденервация с расслаблением мышцы. Кроме того, имеются данные, что БТТА снижает афферентную импульсацию от мышечных веретен и тем самым непосредственно подавляет нервную активность, приводящую к спастике [2, 3]. Общая продолжительность временного расслабления и денервации скелетных мышц до полного восстановления мышечной силы составляет от 3 до 6 месяцев. В гладких мышцах этот эффект длится значительно дольше. Имеются наблюдения за продолжительностью клинического эффекта после введения БТТА в детрузор от 6 до 12 месяцев [23].

Молекула БТТА не может пройти через гематоэнцефалический барьер, и поэтому не имеет влияния на центральную нервную систему [35].

1.6.4 БТТА – лекарство.

Трансформация ботулинического токсина из яда в лекарство произошла усилиями A. Scott. В поисках нехирургического метода лечения косоглазия он получил от Schantz очищенный кристаллический БТТА и использовал его в экспериментах на обезьянах, а через 7 лет у людей. В своей исторической работе он продемонстрировал безопасность и эффективность внутримышечного введения БТТА для лечения больных косоглазием [71, 72].

В 1989 г. БТТА в виде препарата Ботокс был одобрен управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США для клинического применения у больных с заболеванием мышц глаз, а спустя год (1990) – препарат Диспорт (производитель Ipsen, Великобритания).

29

Сегодня терапия БТТА находит свое применение в самых различных областях медицины. Область применения ботулотоксина в медицинс кой практике довольно широка и охватывает следующие направления: косметология, неврология, урология, педиатрия, офтальмология, оториноларингология, гастроэнтерология, вегетология, экдокринология,

реабилитология, проктология и другие. Ботулотоксин применяется при лечении более 200 нозологий и синдромов: гипертонус поперечно -полосатых мышц (дистония, спастичность, регидность, нейрогенные и миогенные спазмы), гипертонус мышц сфинктеров, гиперфункция (дисфункция) экзокринных (и эндокринных) желез, болевые синдромы и другие.

С медицинской целью используют препараты ботулинического токсина типа А (Ботокс, Диспорт, Ксеомин, Лантокс) и типа В (Миоблок, Нейроблок), между которыми существуют определенные различия [67,68].

В России для использования в урологии разрешено применени БТТА – Лантокс (Ланчьжоуский институт биологической продукции, Китай).

Активность его в ЕД соответствует активности такого распространенного препарата, как Ботокс (Allergan, Inc., США).

1.6.5Применение БТТА в урологии

Вурологии БТТА в основном применяют для лечения больных с симптомами нижних мочевых путей вследствие нейрогенной и идиопатической детрузорной гиперактивности, детрузорно-сфинктерной диссинергии и других спастический состояний сфикнтера уретры.

В1988г. Dykstra и соавторы впервые опубликовали успешные результаты денервации поперечно-полосатого сфинктера при помощи инъекций БТТА у 11 больных с повреждением спинного мозга и с детрузорно-сфинктерной диссинергией [40]. Эти наблюдения явились основание для использования токсина у неврологических больных с нарушением акта мочеиспускания вследствие не расслабляющегося поперечно-полосатого сфинктера уретры.

30