диссертации / 45
.pdfДинамика показателей клинической активности у больных с системным вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом представлена в таблице №7 и рисунках №1-3.
У всех пациентов с системной формой ЮРА отмечался быстрый ответ на введение адалимумаба. После первого введения наблюдалась достоверная положительная динамика показателей активности суставного синдрома, что подтверждено достоверным снижением числа болезненных суставов (Р<0,05), индекса боли (Р<0,05), индекса экссудации (Р<0,05), числа активных суставов (Р<0,05), DAS28 (Р<0,05). Количество опухших суставов уменьшилось недостоверно, практически не изменилось число суставов с нарушением функции. Отмечено улучшение самочувствия пациентов: достоверно снизилась субъективная оценка активности заболевания по ВАШ (Р<0,05). Динамика субъективной оценки боли по ВАШ была недостоверной. Число пациентов, не имевших болезненных, опухших, активных суставов практически не изменилось.
Через 1 месяц наблюдения (после 2 введения препарата) активность суставного синдрома продолжала прогрессивно снижаться, что подтверждено достоверным снижением по сравнению с фоном и 1 введением числа болезненных суставов (Р<0,05), индекса боли (Р<0,05), числа опухших суставов (Р<0,05), числа активных суставов (Р<0,05), DAS28 (Р<0,05). Индекс экссудации достоверно снизился по сравнению с начальными показателями (Р<0,05), но недостоверно по сравнению с первым введением. Незначительно увеличилось количество детей с суставами без боли, без активных суставов и суставов с нарушенными функциями, количество пациентов, не имевших опухших суставов, не изменилось. Продолжали прогрессивно снижаться показатели субъективной оценки активности заболевания (достоверно по сравнению с исходными данными и 1 введением (Р<0,05)) и субъективной оценки боли (достоверно по отношению к фону (Р<0,05) и незначительно по сравнению с 1 введением).
41
Таблица7. Динамика показателей активности суставного синдрома у больных с системным вариантом ЮРА, получавших терапию адалимумабом
|
Фон (n=13) |
1введение |
1 |
месяц |
3 месяца |
6 месяцев |
9 месяцев |
12 месяцев |
|
|
|
(n=13) |
(n=13) |
(n=10) |
(n=9) |
(n=9) |
(n=9) |
|
|
|
1 |
2 |
|
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
|
Число |
8,15±1,69 |
7,08±1,57* |
5,23±1,29*● |
1,8±0,71* |
1,1±0,39m* |
0,89±0,65* |
1,78±1,78* |
|
|
болезненных |
(χr2 =39,182, v=6, |
|
|
|
|
|
|
|
|
суставов, M±m |
Р=0,000) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Индекс боли, |
1,66±0,15 |
1,4±0,14* |
1,16±0,16*● |
0,61±0,21*● |
0,70±0,25* |
0,39±0,20* |
0,22±0,22* |
|
|
M±m |
(χr2 =37,420, v=6, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Р=0,000) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Число пациентов |
1(7,7%) |
1(7,7%) |
2(15,4%) |
5(50%)* |
4(44,4%) |
6(66,7%)** |
8(88,9%)** |
|
|
с суставами без |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
боли |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Число опухших |
5,23±1,34 |
4,69±1,30 |
3,53±0,98*● |
1,6±0,73*● |
0,89±0,31* |
0,78±0,36* |
1,44±1,44* |
|
|
суставов, M±m |
(χr2 =37,097, v=6, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Р=0,000) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Индекс |
1,70±0,25 |
1,44±0,25* |
1,35±0,22* |
0,49±0,20*● |
0,72±0,25* |
0,51±0,21* |
0,21±0,21* |
|
|
экссудации, M±m |
(χr2 =28,791, v=6, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Р=0,000) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Число пациентов |
2(15,4%) |
3(23,1%) |
3(23,1%) |
6(60%)* |
4(44,4%) |
5(55,6%)* |
8(88,9%)** |
|
|
без опухших |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
суставов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Число активных |
8,15±1,69 |
7,08±1,57* |
5,3±1,28*● |
1,8±0,71*● |
1,1±0,39* |
1,1±0,65* |
1,78±1,78* |
|
|
суставов, M±m |
(χr2 =39,101, v=6, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Р=0,000) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
42 |
|
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
Число пациентов |
1(7,7%) |
1(7,7%) |
2(15,4%) |
5(50%) |
4(44,4%)* |
5(55,6%)* |
8(88,9%)** |
без активных |
|
|
|
|
|
|
|
суставов |
|
|
|
|
|
|
|
Число суставов с |
9,54±2,20 |
9,15±2,2 |
7,46±2,08*● |
2,7±1,36*● |
2,11±1,05* |
2,11±1,18* |
2,56±1,7* |
нарушенными |
(χr2 =44,528, v=6, |
|
|
|
|
|
|
функциями, M±m |
Р=0,000) |
|
|
|
|
|
|
Число пациентов |
1(7,7%) |
1(7,7%) |
2(15,4%) |
6(60%)* |
3(33,3%) |
5(55,6%)* |
7(77,8%)** |
без нарушения |
|
|
|
|
|
|
|
движений в |
|
|
|
|
|
|
|
суставах |
|
|
|
|
|
|
|
Субъективная |
62,6±7,12 |
52,9±5,44 |
44±5,30* |
24±3,71*● |
22,78±6,51* |
18,56±8,26* |
14,44±10,01* |
Оценка боли, |
(χr2 =28,515, v=6, |
|
|
|
|
|
|
M±m |
Р=0,000) |
|
|
|
|
|
|
Субъективная |
59,9±4,77 |
44,4±4,31* |
33,6±4,51*● |
12,5±2,5*● |
15,8±6,45* |
14,4M±7,83* |
12,22±9,97* |
оценка |
(χr2 =30,205, v=6, |
|
|
|
|
|
|
активности |
Р=0,000) |
|
|
|
|
|
|
болезни, M±m |
|
|
|
|
|
|
|
DAS28, M±m |
5,07±0,25 |
4,37±0,28* |
3,73±0,32*● |
2,48±0,32*● |
2,55±0,44* |
2,09±0,49* |
1,85±0,68* |
(χr2 =38,892, v=6, Р=0,000)
Примечания: * - Р≤ 0,05, ** - Р ≤ 0,01, *** - Р≤ 0,001 по сравнению с фоном ●- Р≤ 0,05, ●●- Р ≤ 0,01, ●●●- Р≤ 0,001 между показателями 1 введение -1 месяц терапии, 1 месяц – 3
месяца терапии
43
Рисунок 1. Динамика числа болезненных суставов у пациентов с системным вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом
|
24 |
|
|
|
|
|
|
22 |
|
|
|
|
|
|
20 |
|
|
|
|
|
суставов |
18 |
|
*• |
|
|
|
16 |
|
|
|
|
|
|
14 |
* |
|
|
|
|
|
болезненных |
12 |
|
|
|
|
|
10 |
|
* |
|
|
|
|
8 |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
число |
6 |
|
|
* |
|
|
4 |
|
|
|
|
||
|
|
|
* |
* |
|
|
|
2 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
Медиана |
|
-2 |
|
|
|
|
25%-75% |
|
|
|
|
|
Размах без выбр. |
|
|
до лечения |
|
1 |
6 |
12 |
Выбросы |
|
1 введение |
3 |
9 |
|
Крайние точки |
|
|
|
месяцы наблюдения |
|
|
||
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3 месяца терапии
44
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рисунок 2. |
|
Динамика |
числа |
опухших |
суставов |
у |
пациентов |
с |
системным |
вариантом |
ЮРА |
на |
фоне |
терапии |
|
|
16 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
14 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
суставов |
12 |
|
*• |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
припухших |
|
|
*• |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
число |
4 |
|
|
|
* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
Медиана |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
-2 |
|
|
|
|
|
|
25%-75% |
|
|
|
|
|
|
до лечения |
1 |
|
6 |
12 |
|
Размах без выбр. |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
Выбросы |
|
|
|
|
|||||
|
|
1 введение |
3 |
|
9 |
|
Крайние точки |
|
|
|
|
||
адалимумабом |
|
|
месяцы наблюдения |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3 |
|||||||||||||
месяца терапии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
45
Рисунок 3.
|
Динамика DAS 28 у пациентов с системным вариантом ЮРА на фоне терапии Адалимумабом |
||||
|
Медиана |
25%-75% |
Размах без выбр. |
Выбросы |
|
|
8 |
Крайние точки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7 |
|
|
|
|
|
6 |
* |
|
|
|
28 |
5 |
*• |
|
|
|
|
*• |
* |
|
||
DAS |
|
|
|
||
4 |
|
|
|
* |
|
уровень |
|
|
|
||
3 |
|
|
|
* |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
0 |
1 |
|
6 |
12 |
|
до лечения |
|
|||
|
1 введение |
3 |
|
9 |
|
|
|
месяцы наблюдения |
|
||
Примечания: * - Р≤ 0,05 по сравнению с фоном, ●- Р≤ 0,05 между показателями 1введение -1 месяц терапии, 1 – 3 месяца терапии
46
Через 1 месяц лечения адалимумабом 3 пациента выбыли из наблюдения по социальным причинам. Таким образом, к третьему месяцу наблюдения 10 пациентов продолжили анти-ФНО терапию.
При анализе результатов после 3 месяцев терапии зафиксировано достоверное (Р<0,05) снижение активности суставного синдрома по сравнению с фоном и 2 введением, в виде снижения числа болезненных суставов, индекса боли, числа опухших суставов, индекса экссудации, числа активных суставов, DAS28. Значительно улучшилось самочувствие пациентов, что подтверждено достоверным снижением показателей субъективной оценки боли и активности заболевания по ВАШ по сравнению с фоном и 2 введением (Р<0,05). К третьему месяцу терапии половина детей (50%) не имела болезненных суставов, у 60% детей отсутствовали суставы с экссудацией и нарушенными функциями (Р<0,05). У 50 % пациентов была достигнута клинико-лабораторная ремиссия.
Оценка эффективности терапии через 6 месяцев проводилась у 9 пациентов, т.к. на 4 месяце лечения по социальным причинам из-под наблюдения выбыл еще один ребенок. У 2 пациентов было зафиксировано ухудшение состояния в виде повышения активности суставного синдрома (появление болезненных, опухших, активных суставов, суставов с нарушением функции, повышения показателей индексов экссудации и боли, DAS28), показателей лабораторной активности (повышение показателей СРБ и СОЭ) и появления экстраартикулярных проявлений (лихорадка, кардит). У этих же больных отмечалось повышение показателей субъективной оценки боли и субъективной оценки активности заболевания. Ухудшение состояния у одной пациентки было обусловлено низкой дозой ГКС (доза ГКС снижена вдвое), у другой – присоединением интеркуррентного заболевания (кишечной инфекции неизвестной этиологии). В связи с обострением заболевания одной пациентке была проведена пульс-терапия солу-медролом (20 мг/кг №3) и болюсные введения метотрексата (50 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 7 дней № 8), второй пациентке циклоспорин А был заменен на мофетила микофенолат. Учитывая
47
хороший ответ на терапию адалимумабом за предшествующий период наблюдения (по сравнению с исходными данными) терапия адалимумабом у этих больных была продолжена.
В целом в группе к 6 месяцу терапии число болезненных, опухших, активных суставов, субъективной оценки боли по ВАШ, как и DAS28 незначительно снизилось, по сравнению с обследованием после 3 месяцев лечения, оставаясь достоверно ниже фоновых показателей (Р<0,05). Индексы боли и экссудации недостоверно повысились по сравнению с результатами обследования после 3 месяцев терапии, оставаясь достоверно ниже результатов первичного обследования.
По сравнению с тремя месяцам лечения недостоверно уменьшилось количество детей, не имевших болезненных, опухших, активных суставов и суставов с нарушенными функциями.
Через 9 месяцев от начала терапии адалимумабом были обследованы 9 пациентов. У двух больных, перенесших обострение ЮРА на 6 месяце наблюдения после проведенной модификации химиотерапии, при обследовании на 9 месяце наблюдения отмечена положительная динамика: снизились показатели индексов боли и экссудации, DAS28, субъективной оценки боли и активности заболевания, нормализовались показатели лабораторной активности (СОЭ, СРБ), количество болезненных и опухших суставов значительно не изменилось. У 1 ребенка было зафиксировано нарастание клинической и лабораторной активности по сравнению с 6 месяцем наблюдения, индуцированное значительным снижением дозы глюкокортикостероидов. Однако, учитывая, что показатели активности были ниже фоновых значений, терапия адалимумабом у этого ребенка была продолжена. С целью снижения активности заболевания данному пациенту были проведены болюсные введения метотрексата (50 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 7 дней № 8) с положительным эффектом к 10 месяцу наблюдения, терапия адалимумабом не прерывалась.
48
На 9 месяце наблюдения в группе пациентов с системным ЮРА в целом число болезненных, опухших, активных суставов, индексы боли, экссудации и DAS28 незначительно снизилось по сравнению с обследованием после 6 месяцев терапии, оставаясь достоверно ниже фоновых показателей (Р<0,05). По сравнению с обследованием на 6 месяце лечения увеличилось количество детей без болезненных, опухших, активных суставов и суставов с нарушенными функциями. При этом достоверно выше исходных показателей было число детей, не имевших болезненных (Р<0,01), активных суставов (Р<0,05) и суставов с нарушенными функциями (Р<0,05).
Через 12 месяцев от начала терапии обследованы 9 пациентов. Из 3 пациентов, показавших повышение активности суставного синдрома через 6 и 9 месяцев терапии, у первых двух детей была отмечена положительная динамика в виде практически полного купирования клинической симптоматики. У 1 ребенка зафиксировано значительное усиление активности заболевания в виде повышения числа активных, болезненных и опухших суставов, индексов боли и экссудации, до величин, практически равных исходным показателям, что потребовало смены биологической терапии.
В целом в группе число болезненных, опухших, активных суставов и суставов с нарушенными функциями незначительно повысилось по сравнению с обследованием после 9 месяцев терапии, оставаясь достоверно ниже фоновых показателей (Р<0,05). Индексы боли и экссудации, DAS28, субъективная оценка боли и активности незначительно снизились по сравнению с 9 месяцами наблюдения, оставаясь достоверно ниже фоновых показателей (Р<0,05).
Таким образом изменение показателей активности суставного синдрома за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных системным вариантом ЮРА было достоверным (Р=0,000).
III.2.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни.
Динамика показателей функционального статуса и индекса качества жизни больных системным вариантом ЮРА, получавших терапию
49
адалимумабом, представлена в таблице №8 и рисунке №5. Перед началом терапии 12 (92,3%) пациентов имели суставы с нарушенными функциями, однако нарушение самообслуживания (ФК III) и выраженная функциональная недостаточность отмечалось лишь у 5(38,5%) детей (рисунок №4). Снижение качества жизни у большинства пациентов была обусловлена активным суставным синдромом, сопровождавшимся функциональной недостаточностью. Исходные показатели числа суставов с нарушением функций и индекса CHAQ, были относительно невысоки, что обусловлено в первую очередь вариантом ЮРА и предшествующей цитостатической глюкокортикостероидной терапией. На фоне терапии адалимумабом у больных с системным вариантом ЮРА наблюдалось значительное улучшение функционального статуса и качества жизни.
Рисунок 4. Распределение больных по функциональным классам у пациентов с системным вариантом ЮРА, получавших терапию адалимумабом
50