диссертации / 45

4. Оценка функциональной активности пациентов с ЮРА включала:

а) индекс качества жизни в баллах от 0 до 3 (опросник Children Health Assessment Questionnaire - CHAQ, отражает ежедневную активность пациентов),

б) функциональный класс по критериям Штейнброккера (Steinbrocker Q. с

соавт., 1988 г.).

5. Активность ЮРА и эффективность проводимой терапии оценивались по комбинированному индексу DAS28 (шкала активности болезни), рекомендованный Европейской лигой против ревматизма (EULAR) для клинических исследований у больных ревматоидным артритом. При этом учитывались следующие показатели: число болезненных суставов, число суставов с экссудацией, СОЭ, общая оценка состояния здоровья. Индекс DAS 28 вычисляли по следующей формуле:

DAS 28 = 0,56 x sqrt (число болезненных суставов 28) + 0,28 х (число суставов с экссудацией 28) + 0,70xln (СОЭ) + 0,014 х (общая оценка состояния здоровья по ВАШ); где sqrt – корень квадратный, In - натуральный логарифм.

Активность заболевания по DAS28 соответствовала значениям: а) низкая активность: DAS28 ≤ 3,2;

б) средняя активность: 3,2 > DAS28 ≤ 5,1; в) высокая активность: DAS28 > 5,1.

6. Индивидуальная эффективность терапии у больных ЮРА оценивалась по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACRpedi) (снижение на 30%, 50% и 70% числа активных суставов, числа суставов с нарушенными функциями, уровня СОЭ, показателей общей активности заболевания по мнению врача по ВАШ, показателей функциональной способности СHAQ).

7. Данные осмотра окулиста: включая исследование через щелевую лампу для выявления увеита.

31

Оценка выше указанных параметров проводилась до начала исследования, после 1-го введения (для адалимумаба), 1 месяца наблюдения,

Штейнброккера перед началом исследования и далее каждые 6 месяцев: I класс — эпифизарный остеопороз.

II класс - эпифизарный остеопороз, разволокнение хряща, сужение суставной щели, единичные эрозии.

III класс - деструкция хряща и кости, формирование косно-хрящевых эрозий, подвывихи в суставах.

IV класс - критерии III стадии + фиброзный или костный анкилоз.

Всем больным перед назначением антагониста ФНО-a проводилось тщательное обследование на туберкулез. Оно включало туберкулиновый тест (реакция Манту), рентгенографию грудной клетки. При сомнительном туберкулиновом тесте (гиперемия, папула более 5 мм) ребенок консультировался фтизиатром, проводился диаскин-тест. Лечение адалимумабом начиналось в случае исключении туберкулезной инфекции.

В связи с тем, что в момент проведения исследования препараты не были зарегистрированы для терапии артрита у детей – адалимумаб, мофетила микофенолат назначались после заключения консилиума, при наличии письменного согласия родителей, с разрешения независимого этического и формулярного комитетов. Адалимумаб вводился по стандартной схеме 1 раз в 2 недели подкожно в дозе 24мг/м2/введение. Адалимумаб назначался на фоне базисной (лечение DMARDs) или комбинированной (DMARDs в сочетании с глюкокортикостероидами) терапии. Мофетила микофенолат назначался в дозе

В случае инфекционных заболеваний терапия мофетила микофенолатом не прекращалась, интервалы между введением адалимумаба увеличивались. Плановое введение адалимумаба проводилось после полного купирования инфекционного процесса.

Эффективность терапии адалимумабом оценивалась в группах по варианту заболевания, мофетила микофенолата в группе с системным вариантом ЮРА. Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с помощью программы Statistica 6.0. Для оценки эффективности терапии (сравнение одной группы до и после лечения) применен непараметрический критерий Уилкоксона (Вилкоксона). Проводилось сравнение показателей попарно: фон (показатели на момент начала терапии) и 1 введение (для адалимумаба), фон и 1 месяц терапии, фон и 3 месяца наблюдения и далее каждые 3 месяца в течение года терапии; анализ повторных изменений одной группы в нескольких временных точках – критерий Фридмана (χr2) (вся таблица одновременно) и точный критерий Фишера для долей.

Глава III. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ

АДАЛИМУМАБОМ У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ.

При анализе эффективности и безопасности терапии адалимумабом у детей с ЮРА оценивались следующие параметры:

-влияние адалимумаба на клинические и лабораторные показатели активности у больных с различными вариантами ЮРА;

-влияние адалимумаба на функциональную активность больных с различными вариантами ЮРА;

-безопасность применения адалимумаба.

33

III.1. Клиническая и демографическая характеристика больных.

Клиническая и демографическая характеристика больных ЮРА, получавших терапию адалимумабом, представлена в таблице№3. В исследование было включено 30 больных: 19 девочек, 11 мальчиков в возрасте от 2 лет 9 месяцев до 15 лет 8 мес. Пациенты были разделены на группы по варианту ЮРА: 13 (43,3%) пациентов имели системный, 10 (33,3%) - полиартикулярный и 7 (23,3%) олигоартикулярный варианты ЮРА. Длительность заболевания составила от 1 месяца до 12 лет 11месяцев.

Таблица3. Общая характеристика больных ЮРА, лечившихся адалимумабом, на момент

В момент назначения адалимумаба у большинства пациентов течение заболевания отличалось активным суставным синдромом и/или наличием поражения глаз (увеитом), который отмечался у 6 (85,7%) пациентов с олигоартикулярным вариантом артрита. Суставной синдром проявлялся наличием болезненных, опухших суставов и нарушением функций суставов. Наличие активных суставов отмечено у 12 (92,3%) пациентов с системным вариантом ЮРА, у 9 (90%) в группе с полиартикулярным, и у 3 (42,8%) пациентов с олигоартикулярным вариантами ЮРА.

34

Функциональные нарушения суставов выявлялись у всех детей с полиартикулярным ЮРА, у 12 (92,3%) с системным, и у двух (28,6%) пациентов с олигоартикулярным вариантами ЮРА. Более половины всех исследуемых пациентов (63,3%) не имели значительных функциональных нарушений и имели ФК I и II. Ограничение самообслуживания (ФК III) отмечалось у 3 (30%) детей с полиартикулярным, 5(38,5%) с системным и у 1(14,3%) с олигоартикулярным вариантами ЮРА. Два пациента (20%) с полиартикулярным вариантом нуждались в постоянной посторонней помощи, самостоятельно не передвигались (ФК IV). Нарушение функционального статуса неизбежно приводило к снижению качества жизни детей в группах с системным и полиартикулярным вариантами артрита, что отражают показатели индекса CHAQ.

По шкале активности Das28 (DAS28 >5,1) высокая степень активности была зафиксирована у 8 пациентов (61,5%) с системным, и у 6(60%) с полиартикулярным вариантом. Умеренная степень активности (3,2<DAS28<5,1) была у 5(38,5%) пациентов с системным, 3(30%) с полиартикулярным и у 2(28,57%) с олигоартикулярным вариантом ЮРА. Эти больные имели высокие показатели субъективной оценки активности болезни и оценки боли по визуально аналоговой шкале (ВАШ). Низкая степень активности (DAS28<3,2) отмечалась у 1(10%) ребенка с полиартикулярным и у 5(71,42%) с олигоартикулярным вариантами заболевания.

Таблица 4. Клиническая характеристика больных ЮРА, лечившихся адалимумабом, на

35

лабораторной активности, что демонстрируют показатели СРБ и гемограммы. Наиболее высокие показатели лабораторной активности выявлены в группе с системным вариантом ЮРА. Повышение уровня СРБ было зафиксировано у 12 (92,35%) пациентов с системным, 8 (80%) с полиартикулярным и 3 (42,8%) с олигоартикулярным вариантами ЮРА. Высокие показатели СОЭ (>31мм/час) имели 7 (53,8%) больных с системным, 4 (40%) с полиартикулярным, 1 (14,3%) с олигоартикулярным вариантом. Лейкоцитоз выявлен у 10 (76,9%) детей с системным, и у 3 детей из каждой их групп с поли- и олигоартикулярным

36

вариантами, что соответствует 30% и 42,8%. У пациентов с системным ЮРА лейкоцитоз был обусловлен как течением заболевания, так и стимулирующим действием глюкокортикоидов на лейкоцитарный росток. Гипохромная анемия отмечалась у большинства больных с системным вариантом 10(76,9%). У детей с полиартикулярным и олигоартикулярным вариантами анемия наблюдалась реже (2(20%) и 1(14,3%) соответственно). В группе с системным вариантом тромбоцитоз наблюдался у 10(76,9%) больных, в группах с полиартикулярным и олигоартикулярным вариантом ЮРА 4(40%) и 3(42,8%) соответственно.

На момент начала терапии у 6(46%) пациентов с системным артритом имелись экстраартикулярные проявления: субфебрильная/фебрильная температура тела – у 5 (38,5%) , сыпь у 5 (38,5%), лимфоаденопатия -у 4(30,8%), гепатоспленомегалия -у 4 (30,8%), кардит – у 2 (15,4%) больных. У

остальных 7 пациентов на момент начала терапии адалимумабом на фоне

37

проводимой базисной/комбинированной терапии экстраартикулярные проявления были купированы. В группе с полиартикулярным вариантом ЮРА у 3 (30%) пациентов отмечались подъемы температуры тела до субфебрильных цифр. Других экстраартикулярных проявлений в этой группе пациентов не было зафиксировано.

Все пациенты получали терапию DMARDs: МТХ- 8 (61,5%) детей с системным вариантом артрита, 7 (70%) с полиартикулярным, 4(57,1%) с олигоартикулярным; комбинацию МТХ и СsA – 3 (23,1%) с системным вариантом, 2 (20%) с полиартикулярным, 2 (20%), 2 (28,6%) с олигоартикулярным; комбинация МТХ и ММF: 2 (15,4%) ребенка с системным,

1(10%) с полиартикулярным, 1 (14,3%) с олигоартикулярным вариантами.

Вмомент назначения адалимумаба 12 (92,3%) больных с системным вариантом ЮРА получали глюкокортикостероиды. Так как в нашем исследовании представлял интерес ответ на терапию адалимумабом не только в группах с различными вариантами ЮРА, но и с различной степенью длительности заболевания (ранний и поздний артрит), пациенты с системным и полиартикулярным ЮРА были разделены на группы по длительности заболевания. В группе с ранним системным артритом дозы ГКС были существенно выше, чем в группе с поздним системным артритом. Средняя доза глюкокортикоидов в группе с ранним артритом составила 0,73±0,24 мг/кг/сут, в то время как в группе с поздним системным артритом доза была вдвое ниже (0,34±0,06 мг/кг/сут). Однако все больные в группе с поздним системным ЮРА длительно получали стероидную терапию и имели стероидозависимое течение заболевания. Несмотря на то, что средняя доза глюкокортикостероидов была невелика, длительный прием ГКС и агрессивность заболевания привели к развитию выраженной задержки роста у всех пациентов в группе с поздним системным артритом.

Пациенты с полиартикулярным вариантом не получали стероидную терапию в момент включения в исследование. Среди пациентов с олигоартикулярной формой один пациент получал ГКС рer оs. Всем пациентам

38

в этой группе с обострением увеита проводилась местная стероидная терапия в виде инъекций дипроспана или инстилляций глюкокортикоидсодержащих глазных капель дексаметазона.

На момент включения в исследование ни один пациент не получал терапии ГКС в виде внутрисуставных инъекций.

Таблица 6. Терапия, получаемая пациентами с ЮРА в момент назначения адалимумаба

непрерывно-рецидивирующим течением с высокой или умеренной степенью активности, выраженным нарушением функций суставов и отсутствием желаемого эффекта от получаемого лечения.

Основанием для назначения адалимумаба являлись следующие причины:

-высокая активность заболевания при раннем артрите;

-отсутствие полного контроля над активностью заболевания, на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии;

-выраженное нарушение функционального статуса пациента, что соответствовало ФН по критериям Штейнброккера II+III, III+IV;

-стероидозависимое течение заболевания;

-необходимость продолжения анти-ФНО терапии у пациентов, развивших анафилактоидные реакции на фоне лечения инфликсимабом и/или утративших чувствительность к последнему;

39

- течение увеита.

Вгруппе с ранним системным артритом трем пациентам с высокой клинико-лабораторной активностью терапия адалимумабом была начата сразу после постановки диагноза. Четырем - в связи с нарастанием активности заболевания на фоне попыток снижения дозы ГКС ниже 0,6 мг/кг.

Вгруппе с поздним системным артритом (6 человек) адалимумаб назначался пациентам не только с целью контроля активности заболевания, но

и с целью отмены гормональной терапии (из них двум в связи с невозможностью продолжения терапии инфликсимабом из-за развития анафилактоидных реакций на введение и одновременно нивелированием эффекта последнего).

Вгруппе пациентов с полиартикулярным вариантом (10 человек) 6 детей

свысокой клинико-лабораторной активностью и выраженными функциональными нарушениями получили адалимумаб в качестве первого анти-ФНО препарата, двум он был назначен в связи с развитием анафилактоидных реакций на введение инфликсимаба и еще двум из-за развития обострения после отмены инфликсимаба.

Поводом для назначения адалимумаба у 6 из 7 детей с олигоартикулярным вариантом ЮРА послужило течение увеита. Пациенту с олигоартритом без увеита адалимумаб назначен в связи с неэффективностью предшествующей терапии метотрексатом.

Адалимумаб вводился по стандартной схеме 1 раз в 2 недели подкожно в дозе 24мг/м2/введение. Эффект терапии адалимумабом оценивался после 1-го и 2-го введения (т.е. через 1 месяц от начала терапии), далее каждые 3 месяца в течение 12 месяцев.

III.2. Динамика показателей активности заболевания у пациентов с системным вариантом ЮРА.

III.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания.

40