диссертации / 45

для профилактики отторжения при трансплантации солидных органов, и впоследствии, при трансплантации костного мозга (профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина») [81, 219, 240]. MMF впоследствии с успехом был применен при лечении различных аутоиммунных заболеваний, системной красной волчанки (СКВ), системных васкулитах, болезни Крона, пемфигусе, полимиозите, миастениях, аутоиммунном гепатите, аутоиммунных цитопениях и других аутоимунных заболеваниях [41, 55, 61, 90, 92, 104, 111, 121, 123, 129, 131, 137, 145, 148, 174, 176]. Опыт применения MMF при РА крайне ограничен и противоречив, а при ЮРА еще более скромен. Goldblum R. впервые использовал MMF у больних ревматоидным артритом резистентным к стандартным DMARDs в 1993г, автор отмечал эффективность препарата у этой когорты пациентов. Кроме того не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов при использовании MMF, в основном отмечались побочные реакции со стороны желудочно-кишечной системы (тошнота,рвота, боли в животе, диарея) [117]. MMF с успехом был использован при интерстициальном поражении легких у пациента с РА и при гломерулопатии у пациента с болезнью Стилла. [63, 196]. Данные 24-недельного рандомизированного двойного-слепого плацебо/или циклоспорин А контролируемого исследования подтвердили хорошую переносимость препарата, однако авторы считают, что эффективность MMF сравнима с плацебо [202]. В доступной литературе мы нашли одно упоминание об использовании MMF у детей в лечении ювенильного ревматоидного артрита, осложненного увеитом [255]. Gallagher KT упоминает о возможности использования MMF в терапии ювенильного ревматоидного артрита [110].

В случаях РА резистентного к терапии базисными препаратами первой и второй линии возможно использование циклофосфамида, алкилирующего препарата образующего алкильные радикалы с ДНК и РНК, что приводит к нарушению пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Т.о. циклофосфан обрывает патогенетические механизмы РА на этапе активации CD4+ лимфоцитов [83, 86, 161].

21

Несмотря на новые прогрессивные подходы к терапии ЮРА, наличие в арсенале врача большого количества DMARDs, современные ревматологи сталкиваются со следующими проблемами в терапии артрита: недостаточный эффект «традиционных» базисных препаратов, токсичность или непереносимость «традиционных» базисных средств, резистентное к стандартной терапии течение ЮРА, стероидозависимое течение артрита, снижение эффективности стандартных DMARDs с течением времени, требующее модификации терапии, лечение позднего артрита [3, 5, 7, 16, 38, 44, 67, 91, 122, 152, 185, 205, 225, 230, 238].

Появление в конце XX столетия «генноинженерных биологических препаратов», созданных на основе моноклональных антител (МАТ) к тому или иному цитокину или рецептору, открыло новые возможности в терапии рефрактерных форм ревматоидного артрита. Эти препараты обладают точечным, селективным действием на воспалительный процесс: блокируя тот или иной цитокин или рецептор они обрывают ниже следующие этапы воспаления. Биологические агенты достаточно убедительно продемонстрировали эффективность и безопасность у больных с ревматоидным артритом, рефрактерным к стандартной терапии [31, 190, 226].

Одним из первых биологических препаратов, примененных в терапии РА, был Инфликсимаб (Ремикейд) - химерное моноклональное антитело к ФНО-a, состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% - из мышиного. ФНО-α, отводится особая роль в патогенезе РА, что подтверждено в ряде клинических и экспериментальных исследований: было показано избыточное содержание ФНО-a в синовиальной жидкости, тканях сустава и крови при РА, выявлена корреляция между уровнем ФНО-a в крови и степенью активности заболевания [17, 46, 60, 156, 163, 199, 229]. Действие МАТ к ФНО-α

осуществляется путем нейтрализации растворимого и трансмембранного ФНО- α; лизиса ФНО-α продуцирующих клеток за счет фиксации на них комплемента или антителозависимой цитотоксичности; снижения клеточной инфильтрации в зоне воспаления суставов; снижения активности комлемента и

22

экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемотаксис и повреждение тканей [150, 159, 170].

В отношении инфликсимаба накоплен обширный клинический опыт. Первое открытое испытание инфликсимаба было проведено в 1993г [94]. В дальнейшем эффективность инфликсимаба подтверждена целым рядом исследований, в том числе двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых, доказавших его высокую эффективность. Накоплен уже более чем 15 летний опыт применения этого препарата у взрослых и детей [53, 93, 95, 98, 151, 158, 193, 194, 214, 216, 218, 234, 241, 242, 251]. На основании проведенных исследований, пересмотрены подходы к терапии ЮРА артрита и рекомендовано назначение биологических препаратов в максимально ранние сроки [65]. Однако по сравнению с полиартикулярной и олигартикулярной формами ЮРА, инфликсимаб менее эффективен у пациентов с системным вариантом ЮРА [1], что требует поиска иных подходов в лечении этой формы ювенильного ревматоидного артрита.

Несколько позже, чем инфликсимаб, было создано полностью гуманизированное ФНО-α антитело – D2E7 – адалимумаб (Хумира) и успешно применено для терапии РА. Взаимодействуя с ФНО-α, он, также как и инфликсимаб, блокирует соединение цитокина с его рецепторами и лизирует клетки, содержащие ФНО-α на своей мембране (за счет прямого действия антител и комплемент-зависимой цитоктоксичности) [197]. Первые результаты клинических исследований адалимумаба были опубликованы в 1998г и продемонстрировали хороший ответ на лечение адалимумабом у пациентов с активным ревматоидным артритом, рефрактерным к традиционным DMARDs [187, 200, 233]. В дальнейшем эти данные были подтверждены крупномасштабными РПКИ с включением большого количества пациентов. Данные этих исследований показали высокую эффективность адалимумаба в отношении клинической активности РА, замедлении прогрессии костнохрящевой деструкции, функционального статуса и качества жизни пациентов с активным РА рефрактерным к лечению традиционными DMARDs [72, 79, 127,

23

140, 142, 143, 231, 247]. В дальнейшем была доказана целесообразность комбинированной терапии адалимумабом в сочетании с МТХ и рациональность раннего назначения адалимумаба при РА [62, 72, 74, 75, 108, 132, 141, 215, 220, 222, 246]. Адалимумаб оказался эффективным в терапии пациентов, у которых был отменен инфликсимаб в связи с развитием побочных реакций или отсутствия улучшения с самого начала применения последнего [70, 79]. Сохранение эффективности при длительном применении адалимумаба продемонстрировали результаты открытой фазы исследований ARMADA, DE019, PREMIER, продолжительность применения адалимумаба в этих исследования составила 4года, 5лет и 8 лет соответственно [29]. С точки зрения возможности сохранения эффекта терапии после отмены адалимумаб наиболее ценными представляются результаты исследования OPTIMA. Среди 466 пациентов, получавших комбинированную терапию АДА и МТ, 207 (44%) достигли низкой активности заболевания (DAS 28 <3,2). Эти больные были разделены на две группы: в группу 1 (n=102) вошли пациенты, у которых АДА был отменен и они продолжали получать монотерапию МТ, в то время как пациенты группы 2 (n=105) продолжали получать комбинированную терапию АДА и МТ. По исходной характеристике (до включения в исследование) сравниваемые группы пациентов не различались. Полученные результаты показали, что исходы заболевания (через 78 нед) в сравниваемых группах пациентов существенно не различались, хотя у пациентов, продолжавших получать комбинированную терапию АДА и МТ, наблюдалась тенденция к менее выраженному прогрессированию деструкции суставов. Таким образом, в результате проведенного исследования впервые была доказана возможность отмены терапии АДА после достижения низкой активности заболевания у пациентов с ранним активным РА. [29].

Анализ исследований по адалимумабу продемонстрировал хорошую переносимость препарата большинством пациентов, что вероятно связано с тем, что он является полностью гуманизированным антителом и вводится подкожно. Наиболее частый побочный эффект – легкая воспалительная реакция

24

в местах инъекций. Серьезные побочные эффекты развиваются менее, чем у 1% пациентов. К ним относят инфекции дыхательных и мочевых путей, вирусные инфекции (включая герпетическую), кандидоз, диарея, стоматит, дерматит, тошнота, головная боль, астения, повышение активности печеночных ферментов [23, 78, 109, 173, 201, 204, 232]. При использовании адалимумаба, как и других антагонистов ФНО-α, существует определенный риск развития туберкулеза или обострения его латентных форм. [78, 88, 118, 119, 168, 203, 227, 243, 247], в связи с чем при назначении этого препарата необходимо соблюдать правила, разработанные для ангагонистов ФНО-α. [77, 233, 249, 250].

Опыт применения адалимумаба в детской ревматологической практике значительно более скромен. Первые результаты лечения ювенильного ревматоидного артрита адалимумабом были представлены D. Lovell и соавторами в 2004 г [154]. Было проведено многоцентровое открытое плацебоконтролируемое исследование, в которое вошел 171 больной ЮРА в возрасте от 4 до 17 лет. У всех пациентов, включенных в исследование, изначально отмечался хронический полиартрит высокой активности. Препарат вводится в

дозе дозе 24мг/м2 (максимальная доза 40мг) 1 раз в две недели. Результаты исследования показали, что адалимумаб в сочетании с метотрексатом или в виде монотерапии, уменьшал проявления болезни у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Обострения заболевания у детей, получавших адалимумаб, отмечались достоверно реже, чем при использовании плацебо. Ответ на лечение сохранялся на протяжении двух лет непрерывного лечения. Число пациентов, досрочно выбывших из исследования вследствие развития нежелательных реакций, было невелико. Наиболее часто сообщалось о развитии инфекционных осложнений и местных реакций. Серьезные нежелательные явления, расцененные исследователями как возможно связанные с изучаемым препаратом, наблюдались у 14 пациентов, семь из которых страдали серьезными инфекционными заболеваниями. За время данного исследования не сообщалось ни об одном случае смерти, не было

25

отмечено злокачественных новообразований, оппортунистических инфекций, случаев туберкулеза, демиелинизирующих заболеваний или волчаночноподобных реакций. [153]. Японские авторы использовали адалимумаб у 25 пациентов с полиартикулярной формой ЮРА. Сохранение эффекта адалимумаба наблюдалось в течение 60 недель у 22 детей из 25. Нежелательные явления отмечались у 6 больных в виде гипертермии, боли в суставах, боли в горле, пневмонии, обезвоживания, гепатита, фарингита [133]. Katsicas MM с соавторами использовали адалимумаб у 6 пациентов с полиартикулярным вариантом ЮРА, рефрактерным к терапии этанерцептом и инфликсимабом. У половины пациентов адалимумаб был эффективен: у одного ребенка была достигнута ремиссия, у двух 50% и 70% улучшение по показателям ACR-pedi, сохранявшиеся в течение 36 месяцев. У трех пациентов лечение адалимумабом было прекращено в связи с неэффективностью препарата [138]. По данным голландского регистра эффективность адалимумаба была сопоставимой с эффективностью инфликсимаба у детей с ЮРА, резистентным к терапии этанерцептом [179]. Рядом авторов доказана эффективность адалимумаба в отношении с ювенильного ревматоидного артрита, протекающего с увеитом [66, 101, 157, 237]. Другие исследования продемонстрировали преимущество адалимумаба в терапии увеита ассоциированного с ревматоидным артритом по сравнению с инфликсимабом и энбрелом [100, 130, 164, 209, 228]. В настоящее время планируется проведение многоцентрового рандомизированного двойного-слепого плацебоконтролируемого исследования для оценки эффективности адалимумаба в отношении ювенильного ревматоидного артрита, осложненного увеитом у детей старше от 2 до 18 лет [184]. Большинство данных по применению адалимумаба у детей касаются полиартикулярного варианта ЮРА или ЮРА, протекающего с увеитом, в то время как опыт применения препарата при системной варианте заболевания крайне ограничен: Russo RA и соавторы применяли блокаторы ФНО-а в том числе адалимумаб в лечении ювенильного

26

ревматоидного артрита. Ремиссия заболевания была достигнута у 24% пациентов, но стойкая лишь у 13% детей [195].

Таким образом, анализ доступной нам литературы показал, что вопрос терапии резистентных к стандартным препаратам форм ЮРА (особенно системной) остается актуальным по настоящее время, что требует поиска новых схем лечения. Однако в детской ревматологии не проводились исследования целью которых было изучение адалимумаба у детей с различными вариантами ЮРА, резистентными к стандартным DMARDs. Также мы не нашли исследований, оценивавших эффективность мофетила микофенолата у пациентов с системным вариантом ювенильного ревматоиднго артрита.

Глава II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

II.1. Общая характеристика больных.

В работе проведен анализ эффективности 2 вариантов иммуносупрессивной терапии у 47 детей с ЮРА. Эффективность оценивалась по динамике клинических проявлений, лабораторных показателей активности. В исследование были включены пациенты различными вариантами ЮРА: полиартикулярным, системным, олигоартикулярным. Все пациенты наблюдались в отделении клинической иммунологии Российской Детской Клинической Больницы (РДКБ).

В первой группе под нашим наблюдением находилось 30 детей с различными вариантами ЮРА, получавших терапию адалимумабом: полиартикулярным – 10 детей; системным - 13; олигоартикулярным - 7. Распределение по полу: 72,2% - девочки, 27,8% - мальчики. Средний возраст составил 7,62±5,08 лет - от 2лет 9 месяцев до 15 лет 8месяцев (здесь и далее данные представлены в виде М±m, М - среднее, m - стандартное отклонение). Анализ данных проводился в группах по форме артрита.

Таблица 1.

27

Во второй группе наблюдалось17 пациентов с системным вариантом ЮРА, получавших мофетила микофенолат: 58,8% девочки, 41,2% мальчики. Средний возраст больных составил 8,40±1,02 - от 3 лет 1 месяца до 17 лет 2 месяцев, средняя длительность заболевания 3,07±0,46 - от 8 месяцев до 7 лет 9месяцев.

Таблица 2. Общая характеристика больных системным ювенильным ревматоидным артритом, лечившихся мофетила микофенолатом, на момент включения в исследование

28

Диагноз каждому больному формулировался в соответствии Международной классификации болезней (МКБ-10) X пересмотра (1990 г.).

II.2. Методы исследования.

Всем больным проводилось общее клиническое обследование, включающее:

а. Физикальное обследование (состояние кожных покровов; размеры лимфоузлов, печени, селезенки; границы сердца; аускультативная картина легких и сердца);

б. Лабораторные исследования, которые проводились на базе клиникодиагностической и клинико-цитологической лабораторий РДКБ по общепринятым методикам: общие анализы крови и мочи, биохимические анализы мочи и биохимические анализы крови, анализы кала. Учитывались показатели гемограммы (уровень гемоглобина в эритроцитах, содержание эритроцитов, содержание тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов (СОЭ)), биохимические показатели (уровень α- 2 и γ-глобулинов). Иммунологические показатели оценивались на базе лаборатории клинической иммунологии РДКБ. Определялись концентрации: С-реактивного белка (методом нефелометрии на аппарате Immage), ревматоидного фактора (методом нефелометрии на аппарате Immage) в сыворотке.

в. Инструментальное обследование проводилось в отделении функциональной диагностики и отделение рентгенологии РДКБ (ЭКГ, ЭХОКГ, УЗИ брюшной полости, Rg-графия суставов, Rg-графия грудной клетки).

г. Пациенты осматривались врачами-специалистами (офтальмологом, кардиологом, фтизиатром).

На основании проведенного клинико-лабораторного и инструментального обследования, оценивались следующие показатели активности заболевания:

1. Активность суставного синдрома включала:

29

а) число болезненных суставов и выраженность боли в баллах (0 баллов - движения в суставе и его пальпация безболезненны, 1 балл - ребенок негативно реагирует на пальпацию и пассивные движения в конечностях, 2 балла - ребенок морщится и отдергивает конечность при попытке движения конечностью и ее пальпации, 3 балла — пальпация и движения в суставе невозможны из-за боли); б) индекс боли (результат деления общей суммы баллов боли на число болезненных суставов);

в) число суставов с экссудацией и выраженность экссудации в баллах (0 баллов - экссудации в суставах нет, 1 балл - нечеткие изменения контура сустава, 2 балла — костные контуры суставов не определяются, 3 балла — явная дефигурация сустава); г) индекс экссудации (результат деления суммы баллов экссудации на число суставов с экссудацией);

д) число активных суставов (суставы с болью и /или скованностью, и/или экссудацией); е) число суставов с нарушением функций;

ж) выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (Боль по ВАШ. Градация от 0 до 100. Боли нет – 0, выраженность боли максимальная – 100).

2. Степень выраженности системных проявлений (оценивалась на основании данных физикального и инструментального обследования).

3. Степень активности заболевания:

0 степень: СОЭ до 15 мм/ч, СРБ – N (норма), боль по ВАШ – 0, утренняя скованность – нет;

1 степень: СОЭ 16-30 мм/ч, СРБ ≤ 2N, боль по ВАШ ≤ 3, утренняя скованность

30-60 минут;

II степень: СОЭ 31-45 мм/ч, СРБ ≤ 3N, боль по ВАШ 3-6, утренняя скованность до 12 часов;

III степень: СОЭ более 45 мм/ч, СРБ > 3N, боль по ВАШ > 6, утренняя скованность в течение дня.

30