диссертации / 45

131

11.2009. На фоне лечения (инфликсимаб+МТХ+циклоспорин А) было отмечена положительная динамика в виде купирования проявлений суставного синдрома

илабораторной активности, увеличения объема движений в суставах и улучшения качества жизни. Однако в связи с непереносимостью инфликсимаба

инивелирования его эффекта (утренняя скованность, болезненность и отек в области лучезапястных суставах, пястно-фаланговых и межфаланговых суставах кистей, ограничение движений в мелких суставах кистей, лучезапястных, локтевых, плечевых, тазобедренных суставах, субфебрилитет, повышение СОЭ до 38мм/час, СРБ до 5,71 мг/дл, анемия до 97 г/л, тромбоцитоз до 632х1012/л, лейкоцитоз до 11,9х109/л), была проведена смена анти-ФНО- препарата – назначен адалимумаб (11.2009г.). На фоне лечения (адалимумаб + МТХ + циклоспорин А) была отмечена быстрая динамика лабораторных

показателей (нормализовались показатели СРБ, СОЭ, Hb, лейкоцитов, тромбоцитов) купирование болезненности и отека в области суставов. Постепенно увеличивался объем движений в суставах. Пациентка продолжала получать комбинированную терапию (адалимумаб +МТХ+ циклоспорин А) до 12.2010г. В 12.2010г. отмечено было ухудшение состояния в связи, с чем пациентка вновь поступила в отделение клинической иммунологии РДКБ. При поступлении состояние было расценено как средне-тяжелое. Астеничная, дефицит массы тела (34кг при росте 146см). Отмечалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Кожные покровы, видимые слизистые чистые. Умеренно выраженная лимфоаденопатия. При аускультации дыхание в легких везикулярное, проводилось во все отделы, хрипов не было. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Печень +1,0см. Селезенка не пальпировалась.

При осмотре суставов обращали на себя внимание экссудативные изменения и болезненность в области проксимальных межфаланговых суставов и пястно-фаланговых кистей, лучезапястных суставов, коленных суставов. Были ограничены движения в межфаланговых суставы кистей, пястнофаланговых, лучезапястных, локтевых, плечевых, голеностопных, коленных,

131

132

тазобедренных суставах и шейном отделе позвоночника. Имела место утренняя скованность.

При обследовании было выявлено повышение уровня СОЭ (48мм/час), СРБ (3,76мг/дл), тромбоцитов (519х10/л), лейкоцитов (10,0х109/л). Рентгенография суставов: Коленные суставы: умеренно выраженный диффузный остеопороз. Суставная щель сужена. Лучезапястные суставы: умеренно выраженный остеопороз. Суставная щель сужена. Единичные эрозии. Кисти: эпифизарный остеопороз.

УЗИ коленных суставов: определяется незначительное количество свободной жидкости в полости обоих коленных суставов. Суставная щель сужена. Субпателлярный бурсит обоих коленных суставов.

УЗИ лучезапястных суставов: определяется незначительное количество свободной жидкости в полости обоих лучезапястных суставов. Суставная щель сужена. Бурсит обоих лучезапястных суставов.

УЗИ сердца: структуры сердца сформированы правильно. Полости не расширены. Стенки не утолщены. Сократительная способность миокарда в пределах нормы. Перегородки интактны. Клапаны не изменены.

Консультация окулиста: на момент осмотра патологии не выявлено. Клинический диагноз: ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант, активность 2-3 ст, рентгенологическая стадия II, ФКIII.

Учитывая резистентное течение болезни, с целью снижения активности основного заболевания, предотвращения дальнейшей инвалидизации и нарастания деструктивных изменений в суставах, была проведена модификация терапии: назначен мофетила микофенолат в дозе 50 мг/кг/сут, отменен циклоспорин А. Было продолжено лечение МТХ и адалимумабом. Пациентка хорошо переносила терапию мофетила микофенолатом, не было отмечено каких-либо побочных эффектов препарата. Результаты лечения:

На фоне проводимого лечения (мофетила микофенолат +МТХ +адалимумаб) отмечена положительная динамика состояния. Через месяц наблюдения

132

133

уменьшилось количество болезненных и опухших суставов, снизились показатели СОЭ и СРБ, лейкоцитов и тромбоцитов. Незначительно увеличился объем движений в суставах. Через 3 месяца терапии нормализовались показатели СРБ, СОЭ, лейкоцитов, тромбоцитов. Болезненность сохранялась в лучезапястных суставах, экссудативных изменений в суставах не было. Однако объем движений был уменьшен в 26 суставах. Через 6 месяцев лечения активных суставов не регистрировалось, сохранялась лабораторная ремиссия, объем движений был снижен в 12 суставах. На 9 и 12 месяцах наблюдения сохранялась клинико-лабораторная ремиссия, восстановился объем движений во всех суставах.

Таблица29. Динамика некоторых показателей активности ЮРА у больной Н., получавшей лечение мофетила микофенолатом

V. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

133

инвалидизирующих ревматических заболеваний у детей.

В основе патогенеза ЮРА лежит нарушение Т-клеточной регуляции иммунного ответа, запускающее каскад взаимообусловленных реакций, приводящих к выбросу большого количества цитокинов и прочих растворимых факторов, опосредующих развитие аутовоспалительного процесса. Одним из основных цитокинов, принимающих участие в развитии хронического воспаления при ЮРА является ФНО-a [21, 28, 64, 76, 84, 144, 160, 175, 191, 235].

К настоящему времени разработаны новые прогрессивные подходы к терапии ЮРА и в арсенале врача имеется большое количество химических и биологических антиревматических средств. Тем не менее, остается актуальным вопрос о лечении резистентных к стандартным базисным препаратам и гормонозависимых форм ЮРА. По данным разных авторов у 2550% пациентов традиционные DMARDs оказываются неэффективными. [5, 7,

иммуносупрессивные препараты второй линии. Нами для этой цели был

антипролиферативный эффект на лимфоциты. Основной областью его применения является трансплантология, в том числе у детей [81, 219, 240]. В течение последнего десятилетия MMF активно применяется в лечении различных аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ, системные васкулиты,

134

135

упоминает о возможности использования MMF в лечении ювенильного ревматоидного артрита [110]. Высокая эффективность MMF в терапии аутоиммунных заболеваний у детей послужила основанием для изучения его

характеризующихся резистентным течением к стандартным схемам терапии. Биологические препараты, представляющие собой моноклональные антитела к цитокинам и их рецепторам, оказались высокоэффективными в лечении РА и ЮРА. Преимущество этих препаратов состоит в узконаправленном, селективном влиянии на патологический процесс.

относится к группе анти-ФНО-a препаратов, он подавляет патологические эффекты при ЮРА путем нейтрализации растворимого и трансмембранного ФНО-a и частичного лизиса ФНО-a продуцирующих клеток. Это вызывает снижение клеточной инфильтрации в зоне воспаления суставов, активности комплемента, экспрессии молекул, опосредующих хемотаксис, клеточной адгезии и повреждение тканей.

Доказана высокая эффективность адалимумаба при лечении РА [62, 72,

Накоплен определенный опыт применения адалимумаба при полиартикулярном и олигоартикулярном вариантах, в то время встретили одно упоминание об эффективности при системном варианте ЮРА [195]. В связи с этим, нашей задачей было оценить влияние адалимумаба на клинические и лабораторные показатели активности у пациентов с различными вариантами ЮРА и определить оптимальные сроки его назначения.

135

136

В соответствии с целью и поставленными задачами под нашим наблюдением находилось две группы пациентов: в первой группе – 30

возраст пациентов составил 7,62±5,08 лет (от 3 лет 2 месяцев до 17лет). Более половины пациентов (57,8%) имели ранний артрит. Длительность заболевания в целом колебалась от 1 месяца до 12 лет 11месяцев. Пациенты были разделены на группы по варианту ЮРА. Количество пациентов в каждой группе варьировало от 7 до 13.

В группе с системным вариантом ЮРА под нашим наблюдением находилось 13 детей, среди которых в 53,8% случаев продолжительность заболевания составила менее 3 лет. Продолжительность терапии адалимумабом составила 12 месяцев. За время наблюдения 4 пациента выбыло из исследования по социальным причинам в разные сроки (после 1-го и 3-го месяцев наблюдения). В момент назначения адалимумаба у подавляющего большинства пациентов с системным вариантом ЮРА отмечалась высокая клинико-лабораторная активность, несмотря на получаемую терапию DMARDs (МТХ, MTX+CsA, MTX+MMF). Системные проявления были зарегистрированы у 6 из 13 пациентов, у остальных – купированы на фоне высоких доз ГКС. ГКС получали 12 из 13 детей, доза преднизолона колебалась от 0,2мг/кг/сут до 2мг/кг/сут в сутки. Проведен анализ эффективности адалимумаба не только у пациентов с разными вариантами ЮРА, но и с различной продолжительностью заболевания. У всех пациентов с поздним системным артритом, заболевание характеризовалось непрерывно рецидивирующим течением с высокой или умеренной степенью активности, значительными функциональными нарушениями и отсутствием полного контроля над активностью заболевания на фоне проводимой терапии. Кроме того все пациенты с поздним с системным артритом имели стероидозависимое

136

137

течение заболевания и осложнения длительной глюкокортикостероидной терапии в виде задержки роста и остеопороза. У пациентов с ранним системным ЮРА заболевание характеризовалось высокой активностью, что требовало назначения терапии высокими дозами стероидов, и имело риск развития стероидозависимости. В группе с ранним системным артритом дозы ГКС были существенно выше, чем в группе с поздним системным артритом, средняя доза глюкокортикостероидов составила 0,73±0,24 мг/кг/сут, и 0,34±0,06 мг/кг/сут соответственно.

Адалимумаб назначался в дозе 24мг/м2 по стандартной схеме. Модификация базисной терапии в момент назначения адалимумаба не проводилась. За время наблюдения 5 пациентов с системным ЮРА выбыло из исследования по социальным причинам в разные сроки (через 1 месяц наблюдения и на 4 месяце исследования). В результате наблюдения в течение 12 месяцев, показано, что терапия адалимумабом приводила к достоверному снижению показателей клинической и лабораторной активности у больных системным вариантом ЮРА. Клинический ответ на лечение адалимумабом у всех больных с системным вариантом ЮРА был зафиксирован уже после первого введения препарата. Достоверное прогрессивное снижение клинической активности у всех больных наблюдалось в первые 3 месяца наблюдения. Прогрессивно достоверно снижались показатели индексов боли и экссудации, число болезненных и опухших суставов, число суставов снарушенными функциями(P<0.05). Такая же тенденция наблюдалась и со стороны лабораторных показателей. Достоверна динамика со стороны показателей лабораторной СОЭ, СРБ, Hb уже после первого введения адалимумаба (P<0,05). Достоверное прогрессивное изменение практически всех показателей лабораторной активности наблюдалось в течение первых трех месяцев наблюдения (P<0,05). В дальнейшем темпы снижения клинической и лабораторной активности замедлялись. К 3 месяцу лечения ремиссия была индуцирована у 50% больных, на 6-м и 9-м месяцах наблюдения количество пациентов с ремиссией составило 55,5% и 77,8% соответственно. На 6 месяце

137

138

наблюдения у двух больных было зарегистрировано нарастание клинической и лабораторной активности, что было связано с обострением заболевания на фоне низкой дозы ГКС у одной пациентки и перенесенной инфекцией у второй. Эти пациентки продолжили лечение адалимумабом, с целью купирования обострения была модифицирована иммуносупрессивная терапия. На фоне проводимого комбинированного лечения показатели лабораторной и клинической активности снизились к 9 месяцу наблюдения. На 12 месяце терапии ремиссия регистрировалась у 8 из 9 больных (88,9%). На 12 месяце наблюдения отсутствовал эффект от лечения у одного ребенка (11,1%). Отсутствие ответа на терапию у этого ребенка можно расценивать как нивелирование эффекта адалимумаба начиная с 9 месяца терапии.

На момент начала терапии у 6 пациентов имелись системные проявления: субфебрильная/фебрильная температура тела – у 4 (30,8%), сыпь – 5(38,5%), кардит – 2(15,4%), лимфоаденопатия – 4(30,8%), гепатоспленомегалия – 4(30,8%) пациентов. После первого введения Адалимумаба у одной пациентки системные проявления купировались, у остальных уменьшилась степень выраженности системных проявлений. Данная тенденция наблюдалась и в последующем, к 3 месяцу наблюдения системные проявления купировались у 5 детей, у одного ребенка сохранялась лимфоаденопатия. К 6 месяцу терапии 7 из 9 детей не имели системных проявлений. У двух пациенток, имевших обострение на этом этапе, отмечались системные проявления (лихорадка (у одной девочки) и кардит (у другой)), купировавшиеся к 9 месяцу наблюдения. На 9 месяце лечения у 1 ребенка были зафиксированы сыпь и фебрильная температура тела. К 12 месяцу лечения у этого ребенка присоединилась гепатоспленомегалия.

На фоне лечения адалимумабом отмечено значительное улучшение функционального статуса и качества жизни пациентов, достоверная динамика этих параметров была зафиксирована через 1 месяц лечения и в дальнейшем данная тенденция сохранялась (H<0,05). Через 12 месяцев лечения анти-ФНО терапии у 77,8% детей полностью восстановились движения в суставах.

138

139

При анализе эффективности терапии адалимумабом по критериям ACRpedi было показано, что через месяц от начала терапии около 70% (9) детей ответило на терапию. В течение всего периода наблюдения отмечался рост детей с 50- и 70% улучшением по критериям ACR-pedi и к 12 месяцу терапии 70% улучшение было зафиксировано у 7 детей, 50% улучшение у одного ребенка, один ребенок не имел ответа на лечение.

Применение адалимумаба позволило отменить или значительно снизить дозу глюкокортикостероидов у пациентов с системным вариантом ЮРА. К 12 месяцу наблюдения преднизолон был отменен у всех пациентов с ранним и у 75% детей с поздним артритом. В группе с поздним ЮРА средняя доза преднизолона была значительно снижена и составила к 12 месяцу наблюдения менее 0,1 мг/кг/сут. Применение адалимумаба позволило уменьшить длительность глюкокортикостероидной терапии и суммарную дозу ГКС у детей с ранним системным ЮРА и у большинства больных с поздним системным артритом отменить глюкокортикостероидную терапию, что было крайне важно, учитывая имеющиеся осложнения длительного лечения глюкокортикостероидами.

В группу с полиартикулярным вариантом ЮРА было включено 10 пациентов, у 3 из них длительность заболевания составила менее 3 лет. Продолжительность терапии адалимумабом – 12 месяцев. За время наблюдения 3 пациента выбыло из исследования по социальным причинам в разные сроки (после 1-го введения препарата, через 1 месяц наблюдения). На момент начала терапии адалимумабом у 90% детей имел место активный суставной синдром, функциональные нарушения суставов и снижение качества жизни были зарегистрированы у всех детей. Экстраартикулярные проявления в

DMARDs: МТХ – 7 детей, МТХ + СsA – 2, МТХ + ММF – один ребенок. Ни один больной не получал глюкокортикостероидов. У пациентов с поздним полиартикулярным ЮРА заболевание характеризовалось непрерывно-

139

140

рецидивирующим течением с высокой или умеренной степенью активности,

заболевания характеризовалось высокой активностью, вовлечением в патологический процесс большого количества суставов и выраженным нарушением функционального статуса, что приводило к значительному снижению качества жизни. Адалимумаб, так же как и при системном варианте назначался по стандартной схеме в дозе 24мг/м2. Модификация базисной терапии в момент назначения препарата не проводилась.

Терапия адалимумабом в течение 12 месяцев приводила к достоверному снижению показателей клинической и лабораторной активности у всех больных полиартикулярным вариантом ЮРА. Клинический ответ на лечение адалимумабом у всех больных был зафиксирован уже после первого введения препарата в виде достоверного снижения числе болезненных и активных суставов, индексов боли и экссудации субъективной оценки боли (P<0,005). Данная тенденция сохранялась в течение всего периода наблюдения. Прогрессивное достоверное снижение показателей клинической активности наблюдалось в течение первых 3 месяцев лечения. На 3 месяце лечения динамика всех показателей клинической активности была достоверной (P<0,05) как по отношению к исходным данным, так и к предшествующему этапу наблюдения. Достоверный ответ со стороны лабораторной активности у большинства больных зафиксирован после 1-2 введений, у всех к 3 месяцам лечения. Достоверное прогрессивное снижение лабораторной активности, как и клинической у всех больных наблюдалось в первые 3 месяца, далее снижение активности заболевания продолжалось более низкими темпами. На 3 месяце лечения ремиссия регистрировалась у 42,8%, на 6-м – у 85,7% детей. С 9 по 12 месяцы наблюдения все пациенты находились в состоянии ремиссии.

На фоне терапии адалимумабом было зарегистрировано значительное улучшение качества жизни и функционального статуса пациентов. Достоверная динамика этих показателей регистрировалась через 1 месяц от

140