диссертации / 45

121

Изменения значений Нb за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных ЮРА достоверны (Р=0,000). На момент старта терапии MMF анемия легкой и средней степени тяжести была зафиксирована у 15 детей, у 2 детей показатели Hb были на нижней границе нормы. С 1-го месяца лечения было зарегистрировано повышение уровня Hb. К 3-му месяцу терапии показатели Hb были достоверно выше фоновых значений и показателей на 1-м месяце обследования (Р<0,05). В дальнейшем значения Hb продолжали прогрессивно достоверно повышаться в течение всего периода наблюдения, достигая нормальных величин на 9 и 12 месяцах наблюдения (Р<0,05).

Изменения уровня лейкоцитов за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных ЮРА достоверны (Р=0,000). На момент начала терапии MMF лейкоцитоз был зафиксирован у 16 детей. Начиная с первого месяца терапии регистрировалось снижение уровня лейкоцитов (Р<0,05). Анализ данных на 3 месяце лечения показал достоверное снижение уровня лейкоцитов по сравнению с фоном и 1 месяцем обследования (Р<0,05). В оставшийся период наблюдения количество лейкоцитов в группе продолжало достоверно снижаться относительно фоновых значений (Р<0,05). К моменту окончания исследования в группе в целом сохранялся незначительный лейкоцитоз. Нормальных показателей лейкоцитов удалось достичь только у двух пациентов.

121

Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном

●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев терапии

122

123

Изменения уровня тромбоцитов за весь период наблюдения (12 месяцев)

убольных ЮРА достоверны (Р=0,000). На момент начала терапии тромбоцитоз отмечался у всех пациентов, включенных в исследование. К 3 месяцу терапии было достигнуто достоверное снижение уровня тромбоцитов относительно исходных значений и через месяц лечения (Р<0,05). В течение дальнейшего периода наблюдения показатели тромбоцитов продолжали снижаться, достоверно по отношению к фоновому уровню (Р<0,05). К 12 месяцам терапии

уполовины пациентов показатели тромбоцитов достигли нормальных величин, хотя в группе в целом сохранялся незначительный тромбоцитоз.

IV.2.4. Динамика системных проявлений.

Динамика системны проявлений на фоне терапии MMF отражена на рисунке №24. На момент начала терапии у 13 пациентов имелись системные проявления в виде лихорадки, сыпи, кардита, лимфоаденопатии, гепатоспленомегалии. Через месяц терапии MMF уменьшилась степень выраженности системных проявлений; у 3 детей купировались сыпь, у 4 – лихорадка. К 3 месяцу наблюдения 4 ребенка имели системные проявления в виде кардита, гепатоспленомегалии и лимфоаденопатии. Через 6 месяцев терапии системные проявления, сохранялись у одного пациента, впоследствии выбывшего из-под наблюдения по социальным причинам. На 9 и 12 месяцах наблюдения системные проявления не регистрировались.

123

124

Рисунок 24.

Динамика системных проявлений на фоне лечения MMF

IV.2.5. Оценка эффективности терапии MMF.

IV.2.5.1. Эффективность терапии MMF по критериям Европейской лиги против ревматизма (EULAR).

До начала терапии MMF по шкале активности DAS28 умеренная степень активности (3,2<DAS28<5,1) была зафиксирована у 12 пациентов, высокая степень активности (DAS28 >5,1) - у 5 пациентов. Низкая степень активности (DAS28<3,2) не была зарегистрирована ни у одного ребенка. Изменение индекса DAS28 за весь период наблюдения (12 месяцев) достоверно (Р=0,000). При проведении временного анализа отмечено, что DAS28 прогрессивно достоверно снизился к 3-му месяцу лечения относительно исходных данных и предыдущего этапа наблюдения (Р<0,05). На этом этапе наблюдения у 6 детей из 13 (46%) показатели DAS28 соответствовали значениям ремиссии. Через 6 месяцев терапии MMF индекс активности продолжал достоверно снижаться по отношению к фону и 3 месяцу наблюдения (Р<0,05). Ремиссия по показателям DAS28 была зарегистрирована у 8 из 13 пациентов (61,5%). Средний показатель DAS28 в группе в целом - 2,35 (<2,6). Снижение показателей DAS28 на 9 и 12 месяцах наблюдения было незначительным, оставаясь достоверно ниже

124

125

фоновых значений (Р<0,05). Ремиссия по показателю DAS28 была у 10 из 12 наблюдаемых (83,3%). Через 12 месяцев терапии MMF 11 из 12 детей (91,7%) имели показатели DAS28 в пределах значений ремиссии.

Рисунок 25.

Ответ на терапию MMF по критериям EULAR

Как видно из рисунка №25 после 1 месяца лечения MMF у 3 пациентов был получен удовлетворительный ответ на терапию, у остальных 14 ответа на терапию получено не было. К 3 месяцу наблюдения 4 пациента, не имевших ответа на терапию MMF, выбыли из исследования; хороший ответ на терапию продемонстрировали 3 ребенка; удовлетворительный –7 детей; не имели ответа 3 ребенка. Далее число пациентов с хорошим ответом на терапию MMF продолжало расти вплоть до 9 месяца лечения. На 9 и 12 месяцах наблюдения хороший ответ был зарегистрирован у 10 пациентов.

IV. 2.5.2. Эффективность терапии MMF по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi)

Эффективность терапии MMF у больных системным вариантом ЮРА оценивалась также по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi) (рисунок №26).

125

126

Рисунок 26.

Ответ на терапию MMF по критериям ACR-pedi

Как видно из рисунка №26 через месяц применения MMF практически все пациенты (16) не имели ответа на лечение,30% улучшение имело место только у одного ребенка. Через 3 месяца лечения две трети пациентов ответили на терапию, при этом 30% улучшение было зафиксировано у 7детей, 50% - у 2 и 70% у одного ребенка. К 6 месяцу было отмечено улучшение по критериям ACR-pedi: 50% - у 8 больных, 70% у 3-х, 30% у 1 ребенка, не было ответа на терапию - у 1, впоследствии выбывшего из-под наблюдения по социальным причинам. Через 9 месяцев у всех детей был зарегистрирован ответ на лечение: 70% улучшение - у 6 детей, 50% - у 4, 30% - у 2. При обработке данных на 12-м месяце наблюдения 70% улучшение было зарегистрировано у 9, 50% - у 2 пациентов. Один ребенок не имел ответа на терапию.

IV.2.6. Динамика дозы ГКС у больных с системным вариантом ЮРА на фоне терапии MMF.

Динамика дозы ГКС у больных с системным вариантом ЮРА на фоне терапии MMF представлена в таблице №28. В момент назначения MMF 15 больных получали глюкокортикостероиды. Средняя доза в группе в целом составила 0,91мг/кг/сут (минимальная – 0,19мг/кг/сут, максимальная - 2 мг/кг/сут). Динамика снижения дозы ГКС за весь период наблюдения (12

126

127

месяцев) у больных системным вариантом ЮРА достоверна (Р=0,000). Доза ГКС была снижена уже через 1 месяц от начала лечения MMF, однако достоверные изменения были зафиксированы после 6 месяцев терапии и сохранялись весь последующий период наблюдения (Р<0,05).

Примечания:

* - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном ●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1-3 месяца, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев терапии

Для нас представляла интерес разница в возможности снижения дозы в ГКС в группах с ранним и поздним системным артритом. Как уже было сказано выше, исходно в подгруппе с поздним артритом средняя доза ГКС составляла 0,63±0,21 мг/кг/сут; в подгруппе с ранним системным артритом - 1,11±0,37 мг/кг/сут.

Как видно из рисунка №27 снижение средней дозы ГКС у пациентов с ранним системным ЮРА было начато с момента назначения MMF, в течение всего периода наблюдения доза ГКС прогрессивно снижалась. В подгруппе с поздним артритом снижение дозы ГКС было начато после 1 месяца лечения. С 3-го по 12 месяц наблюдения динамика дозы ГКС в подгруппах с ранним и поздним артритом близки. Однако к 12 месяцу наблюдения преднизолон был отменен только одному ребенку в подгруппе с ранним системным артритом. У остальных пациентов в обеих подгруппах удалось достичь значительного снижения дозы ГКС. На 12 месяце наблюдения средняя доза преднизолона в обеих подгруппах составила 0,22мг/кг/сут (колебания от 0,05мг/кг/сут до 0,56мг/кг/сут). Таким образом, применение MMF позволило сократить суммарную дозу и длительность приема ГКС.

127

128

Рисунок 27. Динамика средней дозы ГКС в подгруппах с ранним и поздним системным артритом

IV.2.7. Токсичность и переносимость MMF.

Мофетила микофенолат хорошо переносился всеми пациентами. Лейкопения была зафиксирована у 4 пациентов (от 2,1х10/л до 3,6х10/) на различных этапах наблюдения. На фоне эпизодов лейкопении мы не регистрировали каких-либо инфекций у данных пациентов. Эпизоды лейкопении купировались самостоятельно без применения колониестимулирующих факторов.

IV.4.3. Клинический пример №2. Клинический пример №1.

Больная Н., 14 лет 2 месяца.

Клинический диагноз: Ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант. Активность III. Нарушение функции II-III. Задержка роста.

Анамнез жизни: Девочка от IV беременности, II родов. Беременность протекала с токсикозом I и II половины беременности. Роды в срок. Вес при рождении 4300гр. Перенесенные заболевания: ОРВИ 2-3 раза в год.

128

129

Анамнез заболевания: Больна с 6 лет 1 месяца (2002г). Заболела остро с появления в клинической картине фебрильной лихорадки и суставного синдрома (ограничение движений в лучезапястных, коленных, голеностопных суставах, дефигурация последних), сыпь, лимфоаденопатия, кардит. При обследовании были выявлены анемия (Hb-98 г/л), лейкопения (4,6х109/мл), повышение уровня СОЭ до 34мм/ч. СРБ отрицательный. По м/ж бы выставлен Ds: Ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант. Была назначена стероидная терапия в/м в течение 7 дней (данные со слов мамы и по данным выписки разноречивые). Далее переведена на прием преднизолона внутрь в суточной дозе 45мг/сут (длительность приема в выписке не указана) с постепенным снижением дозы по 1/4т в 3 дня до 20мг/сут. С 06.2002г к терапии был добавлен азатиоприн 1/2т х 3р/д. На фоне приема азатиоприна у девочки были отмечены тромбоцитопения, анемия, потребовавшие его временной замены на плаквенил. С 09.2002 вновь назначен азатиоприн. В дальнейшем у девочки наблюдалось рецидивирующее течение артрита. Со слов мамы обострения были обусловлены вирусными инфекциями. Во время обострений повышалась доза стероидов. При попытке отмены стероидов отмечалось обострение заболевания. С 2005г азатиоприн был заменен на МТХ. На фоне терапии преднизолон + МТХ обострения артрита отмечались 2-3 раза в год на фоне вирусных инфекций. В 09.2006г была впервые госпитализирована в отделение клинической иммунологии РДКБ. На момент поступления девочка получала преднизолон 7,5 мг/сут, МТХ 7,5т/нед. На основании анамнеза, проведенного обследования подтвержден диагноз: Ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант, неполная медикаментозная ремиссия. Активность 0-I, НФ II. Медикаментозный сидром Кушинга. Выраженная задержка роста. Была проведена коррекция дозы МТХ по росто-весовым показателям (увеличена до 11.25мг/введение) и рекомендовано снижение дозы преднизолона. При повторном поступлении в РДКБ (03.2007г.) отмечался умеренно выраженный суставной синдром, повышение уровня СРБ и СОЭ. Учитывая недостаточный эффект проводимой терапии метотрексатом и

129

130

преднизолона 6,25мг/сут, было решено интенсифицировать базисную терапию

– назначить циклоспорин А в дозе 5мг/кг/сут. На фоне комбинированной терапии МТХ+циклоспорин A+преднизолон отмечалось снижение СРБ до 1.61- 2,13мг/дл. Было рекомендовано продолжить снижение дозы преднизолона до ½ таб/сут. На фоне снижение дозы преднизолона (02.2008г.) у девочки появились жалобы на умеренную припухлость и болезненность в области голеностопных, лучезапястных и коленных суставов. Повторно была госпитализирована в РДКБ в 10.2008г. При поступлении отмечался умеренно выраженный суставной синдром в виде припухлости и болезненности в области голеностопных, лучезапястных и коленных суставов, лабораторная активность (СРБ 7.34мг/дл, лейкоциты 13тыс, СОЭ 46мм/ч). Учитывая недостаточный эффект от

динамика в виде: снижения СРБ до 3,44 мг/дл, отмечалось улучшения самочувствия девочки, купирование суставного синдрома. Было продолжено снижение дозы преднизолона вплоть до полной отмены препарата. После отмены преднизолона вновь было отмечено обострение суставного синдрома. При повторном поступлении (04.2009г) имели место следующие проявления суставного синдрома: утренняя скованность всех межфаланговых суставов, сгибательная контрактура в них, уменьшение объема движений в плечевых, локтевых, лучезапястных, межфаланговых и коленных суставах, болезненность и припухлость вышеупомянутых суставов. Имели место повышение уровня СРБ и СОЭ, гипохромная анемия. Учитывая повышение активности основного заболевания, выраженное нарушение функционального статуса и качества жизни пациентки, недостаточный эффект от проводимой базисной терапии (метотрексат - 20мг/нед в/м, циклоспорин А 100мг/сут), было принято решение о назначении ребенку антицитокинового препарата инфликсимаба (ремикейда) в дозе 5мг/кг/введение. С 04.2009г. была начата анти-ФНО- терапия инфликсимабом, которую пациентка получала вплоть до

130