диссертации / 45
.pdf111
стероидозависимостью. Попытки снижения дозы/отмены глюкокортикостероидов вызывали обострение заболевания. 5 пациентов в этой подгруппе имели осложнение длительной глюкокортикостероидной терапии в виде задержки роста.
У пациентов с ранним системным ЮРА заболевание протекало с высокой активностью, потребовавшее назначения стероидной терапии и подразумевало риск развития стероидозависимости. Трое детей в этой группе уже имели серьезное осложнение, вызванное глюкокортикостероидной терапией – компрессионный перелом позвоночника.
Основанием для назначения MMF являлась:
- резистентность к комбинированной терапии стандартными DMARDs и
ГКС;
-отсутствие полного контроля активности заболевания, на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии, в том числе генно-инженерными биологическими препаратами;
-стероидозависимое течение заболевания;
-осложнения глюкокортикостероидной терапии;
-токсичность CsA;
-низкая концентрация CsA в плазме при максимально допустимых дозах вводимого препарата.
Большинству пациентов MMF назначался по совокупности причин, что отражено в таблице №23.
111
|
|
|
|
112 |
|
Причины назначения MMF |
|
Таблица 24. |
|||
|
Число пациентов с |
|
|||
|
|
|
Число пациентов с |
|
|
|
|
|
ранним ЮРА (n=10) |
поздним ЮРА(n=7) |
|
|
Недостаточный эффект от |
|
10 |
6 |
|
|
проводимой терапии, |
|
|
|
|
|
(число пациентов) |
|
|
|
|
|
Степень активности: |
|
8 |
3 |
|
|
Высокая активность, (число |
|
|
||
|
пациентов) |
|
|
|
|
|
Умеренная активность на |
|
2 |
3 |
|
|
фоне высоких доз ГКС, |
|
|
||
|
(число пациентов) |
|
|
1 |
|
|
Токсичность CsA, (число |
|
5 |
|
|
|
пациентов) |
|
|
1 |
|
|
Низкая концентрация CsA, |
|
- |
|
|
|
(число пациентов) |
|
|
7 |
|
|
Стероидозависимость, |
|
7 |
|
|
|
(число пациентов) |
|
|
5 |
|
|
Осложнения терапии ГКС, |
|
3 |
|
|
|
(число пациентов) |
|
|
|
|
|
Мофетила микофенолат |
назначался в дозе |
30-50мг/кг/сут. Эффект |
||
терапии MMF оценивался после 1-го и 3-го месяцев терапии, далее каждые 3 месяца наблюдения.
IV.2. Динамика показателей активности заболевания у больных с системным вариантом ЮРА на фоне терапии MMF.
IV.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания.
Динамика показателей клинической активности заболевания на фоне лечения MMF у больных ЮРА представлена в таблице №25. Изменение показателей клинической активности (число болезненных суставов, индекс боли, число опухших суставов, индекс экссудации, число активных суставов, число суставов с нарушенными функциями) за весь период наблюдения (12 месяцев) у всех обследованных больных достоверно (Р=0,000).
После первого месяца терапии MMF было зарегистрировано снижение активности суставного синдрома: достоверно уменьшилось число болезненных
112
113
суставов (Р<0,05) и как следствие DAS28 (Р<0,05); со стороны остальных показателей существенной динамики не отмечено.
Через 3 месяца терапии эффективность MMF оценивалась у 13 детей. После 1 месяца наблюдения два пациента выбыли из наблюдения по социальным причинам, у двух других было зарегистрировано нарастание активности заболевания, что потребовало назначения биологической терапии. Они продолжили прием MMF, однако в связи с назначением биологического препарата были исключены из исследования. Активность суставного синдрома продолжала прогрессивно снижаться, что подтверждено достоверным снижением по сравнению с фоном и 1 месяцем лечения числа болезненных суставов, индекса боли, числа опухших суставов, числа активных суставов, числа суставов с нарушением функций (Р<0,05) и DAS28 (Р<0,05). Индекс экссудации достоверно снизился по сравнению с начальными показателями (Р<0,05). Незначительно увеличилось количество детей с суставами без боли и экссудации, без активных суставов и суставов с нарушенными функциями.
На 6-м месяце наблюдения обследование проводилось у 13 больных. Анализ результатов показал достоверное снижение активности суставного синдрома по сравнению с фоном и 3 месяцами терапии – уменьшение показателей числа опухших суставов, индекса экссудации, DAS28,числа суставов с нарушением функций (Р<0,05). Достоверно уменьшились по отношению к исходным данным число болезненных суставов, индекс боли и число активных суставов (Р<0,05). Количество детей, не имевших болезненных суставов достоверно увеличилось по сравнению с фоновыми показателями (Р<0,05). Увеличение числа детей без припухших, активных суставов и суставов с нарушенными функциями оставалось недостоверным.
После 9 месяцев лечения обследованы 12 детей. Один ребенок выбыл изпод наблюдения через 7 месяцев терапии по социальным причинам. Выраженность суставного синдрома продолжала прогрессивно снижаться, что подтверждено снижением всех оцениваемых показателей достоверно по сравнению с результатами первичного обследования (Р<0,05), ростом числе
113
114
детей, не имеющих болезненных суставов (Р<0,01), суставов с экссудацией и нарушением функций (Р<0,05).
При обследовании через 12 месяцев от начала терапии активность суставного синдрома сохраняла тенденции к снижению, однако показатели суставного синдрома равно как и рост количества детей, не имеющих пораженных суставов снижались по отношению к 9 месяцу наблюдения незначительно, оставаясь достоверно ниже исходных (Р<0,05).
Таким образом, проведенный анализ показал, что достоверное снижение клинической активности при терапии MMF наблюдается с 3 месяца терапии.
114
|
|
|
|
|
|
|
115 |
|
Динамика показателей активности суставного синдрома у больных ЮРА на фоне терапии MMF |
Таблица 25. |
|||||||
|
|
|||||||
|
|
Фон (n=17) |
1месяц (n=17) |
3 месяца |
6 месяцев |
9 месяцев |
|
12 месяцев |
|
|
|
|
(n=13) |
(n=13) |
(n=12) |
|
(n=12) |
|
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
|
6 |
7Число |
болезненных |
6,29±1,87 |
4,71±1,39* |
1,29±0,23*● |
0,77±0,28* |
0,42±0,23* |
|
0,25±0,18* |
суставов, M±m |
(χr2 =34,658, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
v=5, Р=0,000) |
|
0,92±0,16*● |
|
|
|
|
Индекс боли, M±m |
1,53±0,13 |
1,55±0,12 |
0,54±0,18* |
0,29±0,16* |
|
0,21±0,14* |
||
|
|
(χr2 =39,167, |
|
|
|
|
|
|
|
|
v=5, Р=0,000) |
|
3(23,1%) |
|
|
|
|
Число пациентов с |
1 |
1 (5,9%) |
7(53,9%)* |
9(75,0%)** |
|
10(83,3%)** |
||
суставами без боли |
(5,8%) |
|
1,31±0,29*● |
|
|
|
|
|
Число припухших |
3,70±1,32 |
3,29±0,99 |
0,69±0,23*● |
0,58±0,19* |
|
0,50±0,16* |
||
суставов, M±m |
(χr2 =27,795, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
v=5, Р=0,000) |
|
0,90±0,17* |
|
|
|
|
Индекс экссудации, M±m |
1,55±0,21 |
1,40±0,19 |
0,46±0,13*● |
0,46±0,14* |
|
0,42±0,13* |
||
|
|
(χr2 =29,536, |
|
|
|
|
|
|
|
|
v=5, Р=0,000) |
|
4(30,8%) |
|
|
|
|
Число пациентов без |
3 (17,7%) |
3(17,7%) |
7(53,9%) |
7(58,3%)* |
|
7(58,3%)* |
||
опухших суставов |
|
|
1,54±0,31*● |
|
|
|
|
|
Число активных суставов, |
6,52±1,84 |
5,47±1,45 |
1,08±0,31* |
0,67±0,26* |
|
0,50±0,23* |
||
M±m |
|
(χr2 =35,218, |
|
|
|
|
|
|
|
|
v=5, Р=0,000) |
|
3(23,1%) |
|
|
|
|
Число пациентов без |
1 (5,9%) |
1(5,9%) |
5(38,5%) |
7(58,3%)* |
|
8(66,7%)** |
||
активных суставов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
115
|
|
|
|
|
|
116 |
|
|
|
3 |
|
|
|
|
1 |
2 |
4 |
5 |
6 |
|
Число суставов с |
6,35±1,99 |
6,18±1,91 |
3,69±1,89*● |
2,00±0,87*● |
0,83±0,27* |
0,67±0,26* |
нарушенными |
(χr2 =41,804, |
|
|
|
|
|
функциями, M±m |
v=5, Р=0,000) |
|
3(23,1%) |
|
|
|
Число пациентов без |
2 |
2(11,8%) |
3(23,1%) |
6(50,0%)* |
7(58,3%)* |
|
нарушения движений в |
(11,8%) |
|
|
|
|
|
суставах |
|
|
17,85±3,31*● |
|
|
|
Субъективная |
42,35±3,79 |
37,65±3,98* |
9,23±3,83*● |
6,25±3,54* |
5,83±3,58* |
|
Оценка боли, M±m |
(χr2 =38,343, |
|
|
|
|
|
|
v=5, Р=0,000) |
|
25,77±4,63*● |
|
|
|
Субъективнаяоценка |
61,47±4,81 |
51,18±5,99* |
20,00±5,06* |
14,17±5,11* |
11,67±5,88* |
|
активности |
χr2 =44,946, |
|
|
|
|
|
болезни, M±m |
v=5, Р=0,000 |
|
2,93±0,21*● |
|
|
|
DAS28, M±m |
4,89±0,31 |
4,39±0,31* |
2,35±0,24*● |
1,99±0,25* |
1,68±0,29* |
|
|
(χr2 =45,384, |
|
|
|
|
|
|
v=5, Р=0,000) |
|
|
|
|
|
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев терапии
116
|
|
|
|
|
|
117 |
Динамика показателей функциональных нарушений и качества жизни на фоне лечения MMF |
|
Таблица 26. |
||||
|
|
|||||
|
Фон (n=17) |
1месяц (n=17) |
3 месяца |
6 месяцев |
9 месяцев |
12 месяцев |
|
|
|
(n=13) |
(n=13) |
(n=12) |
(n=12) |
Число активных суставов, |
6,52±1,84 |
5,47±1,45 |
1,54±0,31*● |
1,08±0,31* |
0,67±0,26* |
0,50±0,23* |
M±m |
(χr2 =35,218, |
|
|
|
|
|
|
v=5, Р=0,000) |
|
3(23,1%) |
|
|
|
Число пациентов без |
1 |
1(5,9%) |
5(38,5%) |
7(58,3%)* |
8(66,7%)** |
|
активных суставов |
(5,9%) |
|
3,69±1,89*● |
|
|
|
Число суставов с |
6,35±1,99 |
6,18±1,91 |
2,00±0,87*● |
0,83±0,27* |
0,67±0,26* |
|
нарушенными функциями, |
(χr2 =41,804, |
|
|
|
|
|
M±m |
v=5, Р=0,000) |
|
3(23,1%) |
|
|
|
Число пациентов без |
2 |
2(11,8%) |
3(23,1%) |
6(50,0%)* |
7(58,3%)* |
|
нарушения движений в |
(11,8%) |
|
|
|
|
|
суставах |
|
|
17,85±3,31*● |
|
|
|
Субъективная |
42,35±3,79 |
37,65±3,98* |
9,23±3,83*● |
6,25±3,54* |
5,83±3,58* |
|
Оценка боли, M±m |
(χr2 =38,343, |
|
|
|
|
|
|
v=5, Р=0,000) |
|
25,77±4,63*● |
|
|
|
Субъективная оценка |
61,47±4,81 |
51,18±5,99* |
20,00±5,06* |
14,17±5,11* |
11,67±5,88* |
|
активности |
χr2 =44,946, v=5 |
|
|
|
|
|
болезни, M±m |
Р=0,000 |
|
1,03±0,13*● |
|
|
|
CHAQ, M±m |
1,35±0,11 |
1,29±0,12 |
0,91±0,14* |
0,69±0,18* |
0,57±0,19* |
|
|
(χr2 =41,420, |
|
|
|
|
|
|
v=5, Р=0,000) |
|
|
|
|
|
Примечания: * - Р<0,05, ** - Р <0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с фоном
●- Р<0,05, ●●- Р <0,01, ●●●- Р<0,001 между показателями 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев терапии
117
118
IV.2.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни больных на фоне лечения MMF.
Динамика показателей функционального статуса, субъективных оценок активности заболевания и боли по ВАШ и индекса качества жизни CHAQ у больных с системной формой ЮРА, получавших терапию MMF, за весь период наблюдения (12 месяцев) достоверна (Р=0,000) (таб. №26).
Исходно в группе значения индекса качества жизни CHAQ, количество активных суставов и суставов с нарушением функций были относительно невелики, что обусловлено в первую очередь формой артрита и терапией высокими дозами ГКС. На фоне лечения MMF прогрессивное снижение всех исследуемых показателей наблюдалось весь период наблюдения, начиная с первого месяца терапии. Наиболее выраженные достоверные изменения субъективных оценок активности заболевания и боли по ВАШ, индекса CHAQ, числа активных суставов и суставов с нарушением функций были зафиксированы на 3 и 6 месяцах лечения ((Р<0,05) относительно фоновых значений и предшествующий этапов обследования). В дальнейшем снижение этих параметров продолжалось более медленными темпами.
Динамика количества больных по функциональным классам представлена на рисунке №23. Перед началом терапии MMF функциональные нарушения суставов выявлялись у 16 детей. Четырнадцать пациентов относились к I и II функциональным классам и не имели значимого снижения качества жизни. Исходные показатели числа суставов с нарушением функций и индекса CHAQ у этих детей были относительно невысоки, что обусловлено вариантом ЮРА. Ограничение самообслуживания (ФК III) отмечалось у 1 ребенка. Снижение качества жизни у этого ребенка было обусловлено активным суставным синдромом, сопровождавшимся функциональной недостаточностью. У трех пациентов ограничение самообслуживания (ФК IV) было обусловлено наличием осложнений глюкокортикостероидной терапии в виде компрессионных переломов позвоночника, что соответственно отражалось на показателях CHAQ .
118
119
Рисунок23. Распределение пациентов по функциональным классам на фоне терапии MMF
Как видно из рисунка №23 за весь период наблюдения количество пациентов с ФК IV не изменилось из-за причинно-значимой патологии – компрессионные переломы позвоночника. Для оценки динамики функциональных нарушений у этих больных необходим более длительный период наблюдения. На 6 месяце наблюдения у единственного пациента с исходным ФК III отмечена положительная динамика (с этого времени он имел ФК II). У остальных пациентов исходно не было значимых нарушений функциональной активности, и распределение их по функциональным классам не изменялось в течение всего периода наблюдения.
IV.2.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания на фоне терапии MMF.
Динамика некоторых лабораторных показателей у больных ЮРА на фоне терапии MMF представлена в таблице №27. До начала лечения повышенные показатели СОЭ регистрировались у 16 пациентов. К 1-му месяцу наблюдения СОЭ достоверно снизилась (Р<0,05). В дальнейшем эта тенденция сохранялась на протяжении всего периода наблюдения: значения СОЭ достоверно снижались по сравнению с фоновыми значениями (Р<0,05). На 3-м месяце
119
120
терапии MMF снижение СОЭ было достоверно относительно 1-го месяца наблюдения и фоновых значений (Р<0,05). В течение дальнейшего периода наблюдения значения СОЭ продолжали достоверно снижаться по отношению к исходным данным, достигая нормальных величин к 9-му месяцу лечения, неуклонно росло число детей с нормальным уровнем СОЭ. Анализ результатов обследования показал, что к 3 месяцу лечения нормальные показатели СОЭ регистрировались у 7 детей (53,8%), 6-му – у 8 пациентов (61,5%), на 9 и 12 месяцах наблюдения – у 10 больных (83,3%). Через 12 месяцев лечения у одного ребенка показатели СОЭ соответствовали I степени активности (18мм/час), у второго – II степени активности. В целом в группе изменения СОЭ за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных ЮРА достоверны (Р=0,000). Уровень СОЭ прогрессивно достоверно снижался на протяжении всего периода наблюдения по сравнению с фоновыми значениями (Р<0,05), достигая нормальных величин к 9 месяцу терапии.
Изменения СРБ за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных ЮРА достоверны (Р=0,000). На момент начала терапии MMF 15 пациентов умели уровень СРБ соответствующий III степени активности (>3N), у 2 детей показатели СРБ соответствовали I степени активности (≤2N). Через 1 месяц лечения MMFбыло зарегистрировано достоверное снижение показателей СРБ (Р<0,05). К третьему месяцу наблюдения уровень СРБ снизился практически вдвое по отношению к исходным значениям (Р<0,05). Анализ данных через 6 месяцев терапии показал достоверное снижение СРБ относительно показателей на момент начала терапии MMFи 3-м месяце лечения (Р<0,05). Далее (9 и 12 месяц наблюдения) показатели СРБ продолжали достоверно снижаться по отношению к стартовым данным (Р<0,05). Однако к 12 месяцу наблюдения средний уровень СРБ не достиг нормальных значений. Через 12 месяцев терапии нормальные показатели СРБ имела половина детей (6 из 12), у 3 пациентов уровень СРБ соответствовал I степени активности (≤ 2N), у 2 - II степени активности (≤ 3N), у одного ребенка СРБ оставалось в пределах III степени активности (> 3N), оставаясь при этом вдвое ниже исходных данных.
120