диссертации / 45

зафиксированы у одного ребенка. У одного ребенка значения СОЭ снижались постепенно на протяжении всего периода лечения (с 57 до 12 мм/ч), у двух детей показатели СОЭ достигли нормальных значений через 1 месяц лечения адалимумабом. В целом в группе изменения показателей СОЭ за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА недостоверны (Р=0,170).

Исходно повышение концентрации СРБ было зарегистрировано у 3

1 месяца лечения - у другого, к 3-му месяцу терапии - у третьего пациента. На всех последующих этапах наблюдения у этих больных концентрация СРБ сохранялась в пределах нормальных значений после достижения таковых. Изменения концентрации СРБ за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА недостоверны (Р=0,399).

Гипохромная анемия II степени была зарегистрирована у 1 ребенка до начала терапии адалимумабом. Уже после первого введения показатели Нв у этого больного начали увеличиваться и достигли нормальных величин к 6 месяцу наблюдения, сохраняясь в пределах нормальных значений до окончания исследования. В группе в целом динамика показателей Нв за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных олигоартикулярным ЮРА недостоверна (Р=0,062).

Изменения показателей лейкоцитов за весь период наблюдения (12 месяцев) у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА недостоверны (Р=0,512). Достоверное (Р<0,05) снижение уровня лейкоцитов по сравнению с фоном было зафиксировано через месяц лечения адалимумабом. Динамика уровня лейкоцитов на последующих этапах наблюдения оставалась недостоверной. Следует отметить, что у 3 больных (42,8%) в этой группе имел место лейкоцитоз, у одного ребенка значительный (до 30,4х109/л). После

101

102

первого введения адалимумаба у 1 ребенка уровень лейкоцитов снизился до нормальных значений, сохраняясь в пределах таковых на последующих этапах наблюдения. У пациента с гиперлейкоцитозом, после первого введения препарата было достигнуто значительное снижение уровня лейкоцитов до 10,0х109/л, колебавшееся в пределах достигнутых величин на последующих этапах наблюдения. У 3-го ребенка были зафиксированы колебания показателей лейкоцитов независимо от введения адалимумаба.

До начала терапии адалимумабом тромбоцитоз имел место у 3 пациентов. После первого введения препарата у всех пациентов было отмечено снижение уровня тромбоцитов. Нормальные показатели тромбоцитов были достигнуты после 1-го введения у одного, через 1 месяц терапии – у второго, после 6-го месяца лечения – у третьего ребенка, оставаясь в пределах нормальных значений на последующих этапах наблюдения. Изменения уровня тромбоцитов у больных олигоартикулярной формой ЮРА за весь период наблюдения (12 месяцев) фиксировались в пределах нормальных значений и были достоверными (Р=0,033). Достоверны различия между фоновыми значениями и уровнем тромбоцитов через 1 месяц лечения адалимумабом и на 6 месяце терапии (Р<0,05), и между 3 и 6 месяцами лечения (Р<0,05).

III.4.5. Динамика экстраартикулярных проявлений.

На момент начала терапии адалимумабом у пациентов с олигоартикулярным вариантом ЮРА не было экстраартикулярных проявлений заболевания. За 12 месяцев наблюдения ни у одного пациента не было зафиксировано каких-либо экстраартикулярных проявлений ЮРА.

III.4.6. Оценка эффективности терапии адалимумабом.

Эффективность терапии адалимумабом по критериям EULAR и ACRpedi оценивали только у трех пациентов, имевших суставной синдром исходно. После первого введения адалимумаба наблюдалось достоверное снижение DAS28 (Р<0,05) . В течение последующего года наблюдения отмечались незначительные колебания показателя, остававшегося значительно ниже фонового уровня(Р<0,05) .

102

103

На момент назначения адалимумаба у подавляющего большинства пациентов (71,4%) показатели DAS28 соответствовали значения ремиссии, что было обусловлено отсутствием суставной и лабораторной активности заболевания в момент назначения препарата. Два ребенка (28,57%) имели показатели DAS28 в пределах умеренной степени активности. К 3 месяцу лечения у этих пациентов показатели DAS28 соответствовали значениям ремиссии. С 3-го по 12 месяц наблюдения у всех пациентов индивидуальные показатели DAS28 изменялись в пределах значений ремиссии. В группе в целом динамика показателей DAS28 была достоверной за весь период наблюдения (Р<0,05).

По критериям ACR-pedi после первых двух введений препарата эффекта не было получено ни у одного из пациентов. На 3 месяце терапии 50% улучшение было достигнуто у одного ребенка и 70% - у другого, третий пациент продолжил лечение без значимого ответа по критериям ACR-pedi. К 6 месяцу лечения 70% улучшение было достигнуто у всех трех пациентов и сохранялось на последующих этапах наблюдения.

III.5. Токсичность и переносимость адалимумаба

Результаты проведенного исследования продемонстрировали хорошую переносимость адалимумаба во всех исследуемых группах. Практически все пациенты (29 детей - 96,7%) переносили терапию Адалимумабом в течение всего периода наблюдения удовлетворительно. Лишь у одной пациентки с олигоартикулярной формой ЮРА с поражением глаз были зарегистрированы побочные эффекты в виде дерматита и алопеции, развившиеся через 10 месяцев лечения в связи, с чем терапия Адалимумабом была прервана на 12 месяце наблюдения.

III.6. Клинический пример №1. Клинический пример №2.

Больная X., 12 лет 7 месяцев.

Клинический диагноз: Ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант. Активность III. Нарушение функции I-II. Rg стадия 0. Перикардит.

103

104

Анамнез жизни: Девочка от I беременности, I родов. Беременность протекала без особенностей. Роды в срок. Вес при рождении 3700гр. Перенесенные заболевания: ОРВИ 2-3 раза в год.

Анамнез заболевания: Заболела остро, когда появилась фебрильная лихорадка, боли в области лучезапястных, плечевых, тазобедренных, голеностопных суставах, высыпания на коже. Была госпитализирована в РДКБ. При поступлении состояние было расценено как тяжелое. Имела место гектическая лихорадка. Кожные покровы, видимые слизистые бледные. На коже пятнисто-папулезная сыпь. Умеренно выраженная лимфоаденопатия. При аускультации дыхание в легких везикулярное, проводилось во все отделы, хрипов не было. Тоны сердца глухие, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Печень +2,0см. Селезенка по краю реберной дуги.

При осмотре суставов обращали на себя внимание экссудативные изменения в области правого лучезапястного, трех пястно-фаланговых суставов, 3 проксимальных межфаланговых суставов кистей, болезненность правого лучезапястного сустава, 3 пястно-фаланговых суставов и 3 проксимальных межфаланговых суставов кистей. Имело место ограничение движений в лучезапястных, 3 пястно-фаланговых, правом голеностопном, правом тазобедренном суставах.

При обследовании было выявлено повышение уровня СОЭ (76мм/час), СРБ (27,3,76мг/дл), тромбоцитов (711х10/л), лейкоцитов (31,5х109/л), анемия

(Hb 69 г/л).

Рентгенография тазобедренных суставов: вертлужные впадины сформированы правильно, головки бедренных костей стоят в проекции впадин, структура не изменена. Замыкательные пластинки ровные, четкие. Суставные щели равномерные.

Рентгенография лучезапястных суставов: соотношения костей формирующих сустав правильные, структура их не изменена. Суставные щели равномерные. Рентгенография грудной клетки: легочные поля одинаковой прозрачности. В легких патологических теней не определяется. Легочный рисунок не изменен.

104

105

Корни структурны, не расширены, не уплотнены, рисунок их не изменен. Тень средостения не расширена, расположена срединно. Тень сердца не изменена, не расширена. Костальная плевра не изменена. Плевральные синусы свободны. Диафрагма с четкими ровными контурами, расположена обычно.

УЗИ лучезапястных суставов: определяется незначительное количество свободной жидкости в полости обоих лучезапястных суставов.

УЗИ сердца: структуры сердца сформированы правильно. Полости не расширены. Стенки не утолщены. Сократительная способность миокарда в пределах нормы. Перегородки интактны. Клапаны не изменены. Выпот в полости перикарда: у верхушки до 7 мм.

Консультация окулиста: на момент осмотра патологии не выявлено. Проба Манту отрицательная.

Клинический диагноз: ювенильный ревматоидный артрит, системный вариант, активность 3 ст, рентгенологическая стадия 0, ФКI-II.

Было начато лечение МТХ в дозе 10мг/м2/нед и пульс-терапия солу-медролом 1000мг№3. Учитывая форму ЮРА с предполагаемой стероидозависимостью, агрессивное течение артрита, высокую лабораторную активность, быстрое прогрессирование суставного синдрома приводящее к нарушению функций суставов, было начата терапия адалимумабом в дозе 40мг 1 раз в 2 недели. С учетом начатой анти-ФНО терапии после пульс-терапии солу-медролом преднизолон был назначен в дозе 25 мг/сут (0,5 мг/кг/сут) с редукцией дозы препарата до 15 мг/сут (0,3 мг/кг/сут) в течение 1 месяца.

Результаты лечения:

На фоне проводимого лечения (МТХ+адалимумаб+ГКС) отмечена положительная динамика состояния. После 1 введения адалимумаба уменьшилось количество болезненных и припухших суставов, индексов боли и экссудации, показателей лабораторной активности (СОЭ, СРБ, уровень лейкоцитов и тромбоцитов) и DAS28, повысился уровень гемоглобина. Незначительно увеличился объем движений в суставах. Через месяц наблюдения отмечено значительное уменьшение показателей клинической и

105

106

лабораторной активности, вдвое уменьшилось число суставов с нарушенными функциями. Доза преднизолона была снижена до 0,3мг/кг/сут. Через 3 месяца терапии полностью купировались проявления суставного синдрома, нормализовались показатели СРБ, СОЭ, Hb, тромбоцитов. Сохранялся лейкоцитоз в пределах 14,5х109/л. Доза преднизолона была снижена до 0,2мг/кг/сут. Таким образом, была зарегистрирована медикаментозная ремиссия, которая сохранялась до 12 месяца наблюдения. На фоне терапии адалимумабом преднизолон был отменен к 9 месяцу наблюдения. Применение адалимумаба позволило сократить суммарную дозу преднизолона у денной пациентки.

Таблица 18. Динамика некоторых показателей активности ЮРА у больной Х., получавшей лечение адалимумабом

106

107

Глава IV. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ МОФЕТИЛА МИКОФЕНОЛАТОМ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНЫМ ВАРИАНТОМ ЮРА.

При оценке эффективности и безопасности терапии MMF у детей с системной формой ЮРА оценивались следующие параметры:

-влияние MMF в составе комбинированной терапии на клинические и лабораторные показатели активности у больных с системной формой ЮРА;

-влияние MMF в составе комбинированной терапии на функциональную активность больных с системной формой ЮРА;

-безопасность комбинированной терапии, включающей MMF,системной формы ЮРА.

IV.1. Клиническая и демографическая характеристика больных.

Клиническая и демографическая характеристика больных ЮРА, получавших терапию MMF, представлена в таблицах №19 и №20. В исследование было включено 17 больных в возрасте от 3 лет 1 месяца до 17 лет 2 месяцев: 10 девочек, 7 мальчиков. Все пациенты страдали системной формой ЮРА. Длительность заболевания составила от 8 месяцев до 7 лет 9месяцев.

Таблица 19. Демографическая и клиническая характеристика больных с системным ЮРА, лечившихся MMF, на момент включения в исследование

На момент назначения MMF все дети имели проявления суставного синдрома (17человек), что характеризовалось наличием болезненных, опухших суставов и нарушением функций суставов. Однако, следует отметить, что у 11 пациентов количество активных суставов не превышало 5, у двух – 10 суставов. Лишь 4 ребенка имели более 10 активных суставов. Этим объясняется

107

108

распределение пациентов по шкале активности DAS28: умеренная степень активности (3,2<DAS28<5,1) была зафиксирована у 12пациентов, высокая степень активности (DAS28 >5,1) - у 5 пациентов. Низкая степень активности (DAS28<3,2) не была зарегистрирована ни у одного ребенка.

Функциональные нарушения суставов выявлялись у 16 детей. Большинство исследуемых пациентов (13человек) имели функциональный класс в пределах первой и второй степеней. Ограничение самообслуживания (ФК III) отмечалось у 1 ребенка. У трех пациентов ограничение самообслуживания (ФК IV) было обусловлено наличием осложнений глюкокортикостероидной терапии в виде компрессионных переломов позвоночника. Значимое снижение качества жизни CHAQ соответственно имели пациенты с ФК III и IV.

Таблица 20. Клиническая характеристика больных ЮРА, лечившихся MMF, на момент включения в исследование

108

109

Основными чертами, отличавшими пациентов включенных в исследование, была - яркая системная симптоматика и высокая активность (в первую очередь лабораторная). Активность ЮРА III степени была зарегистрирована у 11, II степени – у 5 детей. Только у одного ребенка активность ЮРА соответствовала I степени, что было обусловлено предшествующей терапией. Значительное повышение уровня СРБ (> 3N) было зафиксировано у 15 больных. Высокие показатели СОЭ (>31мм/час) имели 10 детей. Лейкоцитоз выявлен у 16 пациентов. Наличие лейкоцитоза было обусловлено, как течением заболевания, так и стимулирующим действием глюкокортикоидов на лейкоцитарный росток. Гипохромная анемия отмечалась у 13 больных. Тромбоцитоз наблюдался у всех пациентов.

На момент начала терапии у 13 пациентов имелись системные проявления в виде лихорадки (13/13), сыпи (4/13), кардита (6/13), лимфоаденопатии (8/13), плеврита (3/13) и гепатоспленомегалии (7/13) больных.

109

110

Все пациенты получали терапию DMARDs: МТХ- 6, СsA – 4, комбинацию МТХ и СsA – 7пациентов. Четыре пациента получали генноинженерные биологические препараты: 2 – инфликсимаб, 2 – адалимумаб.

Таблица 22.

Терапия, получаемая больными в момент назначения MMF

В момент назначения MMF 15 больных получали глюкокортикостероиды. Два пациента с поздним артритом на момент назначения MMF не получали ГКС и развили обострение на фоне отмены гормонов. Средняя доза ГКС в группе в целом составила 0,91±0,23; в подгруппе с поздним артритом - 0,63±0,21 мг/кг/сут., а в подгруппе с ранним артритом - 1,11±0,37 мг/кг/сут.

Несмотря на проводимую терапию, заболевание в группе в целом характеризовалось непрерывно-рецидивирующим агрессивным течением с высокой или умеренной степенью активности (на фоне высоких доз ГКС) и отсутствием желаемого эффекта от получаемого лечения. Течение ЮРА у всех пациентов с поздним системным артритом, получавших ГКС, отличалось

110