диссертации / 45

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. Н.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

ВАХЛЯРСКАЯ Светлана Сергеевна

АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ АНТАГОНИСТА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ-АЛЬФА (АДАЛИМУМАБА)

И МОФЕТИЛА МИКОФЕНОЛАТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.01.08 – Педиатрия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор КОНДРАТЕНКО Ирина Вадимовна

1

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. ……………………………………………………150

4

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ACR-pedi - педиатрические критерияи Американской коллегии ревматологов

DMARDs - антиревматические болезнь модифицирующие средства (disease modifying antirheumatic drugs)

Rg-графия- рентгенография

5

ВВЕДЕНИЕ ТЕМА: Анализ эффективности и безопасности антагониста фактора некроза

опухолей-альфа (адалимумаба) и мофетила микофенолата в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита.

АКТУАЛЬНОСТЬ:

Ювенильный ревматоидный артрит одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей (J.T. Cassidy, R.E. Petty, 2005). В отличие от взрослых, у детей данное заболевание протекает более агрессивно и приводит к быстрому поражению различных органов и систем с формированием тяжелой инвалидности или даже гибели больного. Своевременная правильная диагностика и адекватная терапия позволяют предотвратить развитие тяжелых, необратимых осложнений, стабилизировать состояние больного и могут способствовать обратному развитию некоторых уже сформировавшихся патологических симптомов (Никишина И.В. 2003).

Современные подходы к терапии ревматоидного артрита предполагают раннее назначение базисных или болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (DMARDs - disease modifying antirheumatic drugs), действующих на основные патогенетические механизмы заболевания, а вследствие этого и на его течение прогрессию и исходы [16, 30, 51, 57, 58, 172]. Если до начала 90-х годов назначение базисных препаратов проводилось лишь после нескольких курсов терапии НПВС, базисное средство назначалось в виде монотерапии и при отсутствии эффекта заменялось на другое, то в настоящее время подходы к терапии DMARDs кардинально изменились. Ряд исследований показал преимущества и рациональность ранней базисной терапии по сравнению с отсроченной [23, 49, 57, 69, 71, 82, 89, 120, 165, 177, 182, 138]. В связи с этим терапия ревматоидного артрита становится более агрессивной уже на ранних стадиях заболевания, что подразумевает под собой раннее начало базисной терапии и использование комбинаций базисных препаратов. Такой подход к лечению РА предотвращает прогрессию заболевания, разрушение суставов и инвалидизацию больного.

6

Актуальной проблемой в терапии ЮРА является агрессивное течение заболевания и резистентность к стандартным схемам терапии, что требует использования новых препаратов для лечения данного заболевания [5, 91, 106, 152, 169, 245].

Одним из перспективных направлений в терапии ЮРА является использование биологических препаратов, в частности антител к фактору некроза опухолей (Адалимумаба). Доказана эффективность и безопасность данного препарата у взрослых [62, 70, 72, 74, 75,, 79, 80, 108, 109, 127, 132, 140, 141, 142, 143, 215, 220, 231, 232, 246, 247]. Однако, насколько нам известно,

количество исследований по применению адалимумаба у детей с ЮРА значительно меньше и касается в основном полиартикулярного варианта заболевания [133, 138, 153, 154, 179] и ЮРА, ассоциированного с увеитом [66, 100, 101, 130, 157, 164, 209, 228, 237]. Наша задача - оценить эффективность и безопасность адалимумаба у пациентов, в том числе раннего возраста с различными вариантами ювенильного ревматоидного резистентного к терапии стандартными схемами.

Наиболее тяжелым вариантом ЮРА является системный, характеризующийся более агрессивным течением по сравнению с другими вариантами артрита, высоким риском развития амилоидоза почек в связи с выраженной воспалительной активностью, а также риском летального исхода в связи с поражением не только суставов, но и внутренних органов. Особенностью этого варианта артрита является не только его злокачественное течение, но и формирование стероидозависимости [3, 5, 67, 122, 152, 185, 205]. Соответственно данный вариант заболевания требует и более агрессивной иммуносупрессивной терапии. Одним из мощных иммуносупрессантов, оказывающих выраженное цитостатическое действие на Т- и В-лимфоциты является мофетила микофенолат. Мофетила микофенолат активно используется в трансплантологии, в том числе и у детей. В мировой литературе есть данные об использовании данного препарата при различных аутоиммунных заболеваниях и аутоиммунных осложнениях [39, 55, 61, 63, 90,

7

92, 104, 111, 121, 123, 129, 131, 137, 145, 148, 174, 176, 196, 240]. Нам представляется возможным применение мофетила микофенолата в терапии системного варианта ЮРА, резистентного к стандартной терапии. Наша задача оценить эффективность и безопасность мофетила микофенолата у детей, в том числе раннего возраста с системным вариантом ЮРА, резистентным к стандартным схемам терапии.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Оценка эффективности и безопасности применения новых схем иммуносупрессивной терапии, включающей биологические препараты и иммунодепрессанты нового поколения в терапии, при различных вариантах ЮРА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Оценить эффективность и переносимость терапии адалимумабом у пациентов с различными вариантами и различной длительностью ЮРА.

2.Изучить влияние терапии адалимумабом на возможность снижения дозы глюкокортикостероидов или их отмены при лечении различных вариантов ЮРА.

3.Определить эффективность мофетила микофенолата в комбинированной терапии у пациентов с различной длительностью заболевания, страдающих системным вариантом ЮРА с резистентным течением.

4.Определить влияние мофетила микофенолата на возможность снижения дозы глюкокортикостероидов или их отмены при лечении системного варианта ЮРА.

5.Оценить переносимость мофетила микофенолата в комбинированной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА.

8

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в детской ревматологической практике проведена оценка эффективности и безопасности мофетила микофенолата (MMF) в составе комбинированной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА с различной длительностью заболевания. Показано, что препарат обеспечивает развитие клинико-лабораторной ремиссии у 84,6% пациентов с системным ЮРА. Установлено, что применение MMF в комбинированной терапии позволяет сократить суммарную дозу глюкокортикостероидов и длительность их применения у детей с системным вариантом заболевания.

Доказана эффективность адалимумаба в терапии системного варианта ЮРА, установлено, что его применение позволяет отменить глюкокортикостероидную терапию у 77,8% пациентов, а также значительно сократить длительность применения и сократить суммарную дозу ГКС. Использование адалимумаба у детей с ревматоидным увеитом позволяет сократить объем иммуносупрессивной терапии. Впервые в России оценена эффективность и безопасность назначения антагониста ФНО-альфа - Адалимумаба у детей с различными вариантами и различной длительностью ЮРА. Установлено, что адалимумаб эффективен у больных как с ранним, так и поздним ЮРА при всех вариантах болезни. Подтверждена высокая эффективность препарата у пациентов с полиартикулярным и олигоартикулярными вариантами ЮРА.

ПРАКТИЧЕСКИЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Определены показания для назначения адалимумаба у пациентов с различными вариантами ЮРА. Полученные в процессе исследования результаты подтверждают целесообразность применения адалимумаба при всех вариантах ЮРА, в том числе системном. Обоснована необходимость назначения адалимумаба в максимально ранние сроки после постановки диагноза у больных с высокой степенью активности ЮРА. Сформулированы и

9

обоснованы показания к назначению мофетила микофенолата в составе комплексной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА. Показано, что мофетила микофенолат может назначаться в качестве альтернативы циклоспорина А в случае непереносимости или низкой концентрации последнего у больных с резистентным течением системного ЮРА. Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в комплексном лечении детей с ЮРА отделении клинической иммунологии РДКБ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Результаты, полученные в ходе исследования, внедрены в практическую деятельность отделения клинической иммунологии ФГБУ РДКБ Минздрава России, отделения детского клиники ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, детского отделения Ростовской клинической больницы ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА России и используются в методической и практической работе для занятий со студентами, ординаторами на кафедре клинической иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1.Использование адалимумаба позволяет добиться клинико-лабораторной ремиссии и восстановления функций у пациентов со всеми вариантами ювенильного ревматоидного артрита, как при раннем, так и при позднем ювенильном ревматоидном артрите.

2.Применение адалимумаба сокращает длительность применения и суммарную дозу глюкокортикостероидов при системном варианте ювенильного ревматоидного артрита, позволяет избежать применения глюкокортикостероидов при суставных вариантах ЮРА.

3.Назначение мофетила микофенолата в составе комбинированной терапии позволяет добиться клинико-лабораторной ремиссии, улучшения функционального статуса и уменьшения суммарной дозы

10