диссертации / 42

71

(имипенем/циластатин) 500 мг х 4 раза в/в кап. 21.02.11 в посеве мокроты –

P.aeruginosa 105КОЕ/мл (чувствительная к имипенему, меропенему),

K.pneumoniae 107КОЕ/мл (резистентная к ципрофлоксацину,

ампициллину/сульбактаму). На фоне терапии Тиенамом к 25.02.11

нормализовалась температура тела, снизался уровень лейкоцитов в крови

(нормализовался 26.02.11); 28.02.11 при контрольной рентгенографии -

значительная положительная динамика. 28.02.11 дыхание самостоятельное,

переведен в отделение общего профиля в состоянии средней тяжести.

13.03.11 летальный исход по причине острой сердечно-сосудистой недостаточности.

2. Больной О., 40 лет. Поступил в стационар в порядке СМП 12.05.11 с

диагнозом «ОЧМТ. Перелом свода и основания черепа, ушиб головного мозга тяжелой степени, котцзионно-геморрагичские очаги в обеих гемисферах, субарахноидальное кровоизлияние, состояние после серии эпиприступов» Состояние при поступлении тяжелое. APACHEII 17 баллов.

Уровень сознания сопор. Начата ИВЛ. 16.05.11 у больного отмечается повышение температуры тела до 38,5 С, снижение сатурации до 93%,

аускультативно над легкими ослабление дыхания в нижних отделах с обеих сторон, там же крепитирующие хрипы. Количество баллов по шкале CPIS – 13. Выставлен диагноз нозокомиальная двухсторонняя нижнедолевая пневмония. По результатам бактериологических исследований: 16.05.11 БАЛ

– Acinetobacter baumanii 105КОЕ/мл, чувствительная к цефоперазону/сульбактаму, E.coli 106 КОЕ/мл, чусвтвительная к имипенему,

меропенему, амикацину, цефаперазону/сульбактаму. 17.05.11 при Р-гр органов грудной клетки – двухсторонняя полисегментарная пневмония. 17.11.13 начата АБТ – меронем 1000 мг 3 раза в сутки в\в в виде продленной

1-часовой инфузии. 19.05.11 при БАЛ выделен Acinetobacter baumanii

107КОЕ/мл, чувствительный к цефоперазону\сульбактаму. 23.05.11 при анализе трахеального аспирата выявлены: K.pneumoniae 106 КОЕ/мл,

72

чувствительная к имипенему, меропенему, амикацину, моксифлоксацину,

пиперациллину/тазобактаму, сульперазону, эртапенему; P.aeruginosa 103

КОЕ/мл, чувствительная к имипенему, меропенему и резистентная к ципрофлоксацину. С 24.05.11 к терапии добавлен цефаперазон/сульбактам

4000 мг х 2 раза в\в. Клинически отмечается умеренная положительная динамика – снижения уровня лейкоцитов в крови до 10,8 тыс., снижение температуры тела до субфебрильных цифр, нормализация оксигенации –

24.05.11 отключен от ИВЛ, 25.05.11 - положительная рентгенологическая динамика. 27.05.11 при анализе трахеального аспирата выделены:

K.pneumoniae 107 КОЕ/мл, чувствительная к имипенему, меропенему,

амикацину, эртапенему, пиперациллину/тазобактаму; P.aeruginosa 105

КОЕ/мл, резистентная к имипенему и меропенему, ципрофлоксацину.

30.05.11при посеве БАЛ получены: K.pneumoniae 107 КОЕ/мл,

чувствительная к имипенему и меропенему; P.aeruginosa 107 КОЕ/мл,

резистентная к имипенему и меропенему. Рентгенологически 31.05.11

отрицательная динамика – увеличение инфильтративных изменений в нижних долях обоих легких. С 2.06.11 к терапии добавлен амикацин 1000 мг

1 раз в сутки в/в, цефоперазон/сульбактам отменен. При исследовании трахеального аспирата 3.06.11 выделены: S.aureus 103КОЕ/мл,

чувствительная к гентамицину, рифампицину, ванкомицину; P.aeruginosa 105

КОЕ/мл, резистентная к имипенему и меропенему. На фоне продожающейся АБТ состояние было стабильным, однако 8.06.11 состояние резко ухудшилось, наросли явления отека мозга, острой дыхательной и сердечно-

сосудистой недостаточности, и 8.06.11 была констатирована смерть больного.

73

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Ограничениями настоящего исследования явилялись ретроспективный дизайн, небольшой объем выборки. При проведении исследования мы столкнулись со сложностями в наборе пациентов: диагноз нозокомиальная пневмония выставляется редко, часто заменяется на диагноз гипостатическая пневмония, дорипенем применяется крайне редко, что не позволило набрать в исследование большее число пациентов.

Все три зарегистрированных в России карбапенема с антисинегнойной активностью (имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем) рекомендованы национальными и зарубежными руководствами для лечения поздней или ИВЛ-ассоциированной НП, причем показаниями для назначения карбапенемов в качестве стартовой терапии являются критическое состояние больного, наличие полиорганной недостаточности, сепсиса. Кроме того карбапенемы рекомендованы при неэффективности стартовой терапии, при выявлении в посевах БЛРСили AmpC-продуцентов. В нашем исследовании НП была поздней и/или ИВЛ-ассоциированной у 95% пациентов, 98%

больных на момент начала НП находились в ОРИТ, причем большинство из них в тяжелом или критическом состоянии, на ИВЛ. Полиорганная недостаточность присутствовала у 46% больных. Сепсис был у 32% больных в группе имипенема, у 45% и 48% в группах меропенема и дорипенема,

соответственно. Тяжесть состояния больных была связана с основными заболеваниями, множественной сопутствующей патологией.

Enerobacteriacae (K.pneumonia, E.coli). В нашем исследовании получены сходные данные: у 60,8% больных выявлялась P.aeruginosa, чуть реже

Acinetobacter spp (51%) и K.pneumoniae (51%). Микст флора присутствовала у

74

60,8% пациентов. Наименее значимыми в этиологической структуре были

E.coli и MRSA (по 19,6%). Несмотря на то, что карбапенемы являются наиболее эффективными препаратами в отношении большинства возбудителей НП, в последние годы к ним отмечатется значитльный рост микробной устойчивости. По разным данным резистентонсть P.aeruginosa к

имипенему и меропенему может достигать 56,4-87,8% [8, 9, 34].

Исследования чувствительности к дорипенему противоречивы. Некоторые зарубежные исследования in vitro [30, 78] показали высокую эффиктивность дорипенема в отношении P.Aeruginosa и низкий уровень устойчивости к нему, причем дорипенем проявлял активность в отношении имипенем- и

меропенем-резистентных штаммов. По данным отечественного исследования, сравнивавшего чувствительность P.aeruginosa и Acinetobacter spp. к различным карбапенемам (2005-2009 гг.), отмечался рост устойчивости ко всем карбапенемам, причем в отличие от зарубежных данных, дорипенем был менее активен, чем меропенем. В нашем исследовании частота выявления резистентности к карбапенемам составила 54,2% в группе меропенема, 53,8% в группе дорипенема, и 43,9% в группе имипенема. В

рутинной практике в стационарах, где проводилось наше исследование,

чувствительность к дорипенему не определялась. При анлизе подгрупп больных, с выделенной P.Aeruginosa, резистентность к карбапенемам в группах меропенема и дорипенема была примерно одниаковой (69,2% и 63,6%, соответственно), значительно меньше в группе имипенема (42,9%).

В нашем исследовании наиболее частые стартовые схемы

антибактериальной терапии в исследуемых группахвключали цефалоспорины III поколения без антисинегнойной активности (цефотаксим,

цефтриаксон) в монотерапии (8%) или в комбинациях с метронидазолом,

амикацином, ципрофлоксацином, азитромицином (10,3%), что

рекомендовано для терапии ранней НП. Нередко в качестве стартовой

терапии НП назначались монотерапияингибиторзащищенными

75

аминопенициллинами (6,8%) или цефазолином (5,7%), ципрофлоксацин в монотерапии (3,4%) или в комбинации с метронидазолом или амикацином

(3,4%), что также не является адекватным назначением в случае поздней НП и НПивл. Таким образом, была показана высокая частота (38%) неадекватной стартовой терапиипоздней и/или ИВЛ-ассоциированной НП, не соответствующей национальным и зарубежным рекомендациям.

Цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефтазидим,

цефоперазон/сульбактам) как стартовая терапия применялись у 5,7%

больных в монотерапии и у 4,5% больных в комбинации с ампициллином/сульбактамом, линезолидом, ванкомицином. У 2,2% больных применяли цефалоспорины IV поколения (цефепим) в комбинации с ванкомицином или амикацином. Карбапенемы применялись в качестве стартовой терапии только у 26% больных, причем наиболее часто имипенем -

у 48% больных в своей группе. Вероятно, это связано с более низкой стоимостью препарата. Дорипенем назначался как стартовая терапия НП только в 24% случаев в своей группе. В качестве комбинированной терапии для расширения спектрав отношении MRSА рекомендовано добавлять к карбапенемам ванкомицин или линезолид. В нашем исследовании комбинации карбапенемов с ванкомицином применялись у 20% больных в группе дорипенема, у 19% в группе имипенема и у 14% в группе меропенема

(по группам вцелом - 17,2%). Комбинации карбапенема с линезолидом назначали редко - 4%(n=1) в группе дорипенема, 3%(n=1) в группе меропенема. Достаточно часто назначались комбинации с метронидазолом,

цефоперазоном/сульбактамом, цефтазидимом.

В большинстве крупных зарубежных сравнительных исследованиях клинической эффективности карбапенемов в лечении НП, различий между ними показано не было. В исследованиях по сравнению клинической и бактериологической эффективности имипенема и меропенема [32, 44],

эффективность имипенема составила 75%, меропенема 75-91%. В крупном

76

рандомизированном многоцентровом исследовании (Chastre J. et.al., 2008),

где сравнивалась эффективность имипенема и дорипенема в лечении НП,

также не было показано статистически значимых различий -частота клинического выздоровления в конце лечения составила 68,3% для дорипенема и 64,2% для имипенема; однако при НП вызванной P.aeruginosa

более эффективным был дорипенем (р=NS) и к нему реже выявлялась резистентность P.aeruginosa (p<0,001) [31]. Однако противоположные данные были получены в исследовании Kollef M.H. etal., опубликованные в

2012 г. Было показано, что 7-ми дневный курс дорипенема значительно менее эффективен и сопровождался более высокой летальностью по сравнению с 10-ти дневным курсом имипенема/циластатина. Причем эти различия достигли статистической значимости в подгруппе больных с

P.aeruginosa. [62]. В нашем исследовании статистически значимых различий в клинической эффективности имипенема, меропенема и дорипенема выявлено не было. Не было выявлено различий по длительности стационарного лечения, нахождения в ОРИТ после назначения исследуемого АБ, срокам клинического выздоровления. Наибольшая эффективность (91%)

была продемонстрирована в группе имипенема. Клиническая эффективность меропенема и дорипенема была практически одинаковой – 71% и 72%,

соответственно, что совпадает с результатами крупных рандомизированых клинических исследований, представленных выше. Общая летальность была наибольшей в группе дорипенема (44%), меньше в группах меропенема

(29%) и имипенема (23%). Летальность от пневмонии также была выше в группе дорипенема - 8%, 3% в группе меропенема и 0 в группе имипенема.

Отдельный интерес при вторичном статистическом представлял анализ подгупп больных, у которых была выделена P.aeruginosa. Клиническая эффективность была наиболее высокой в группах имипенема и дорипенема

(85,7% и 82,7% соответственно) и значительно меньшей в группе меропенема

(53,8%) (NS). При этом летальность от всех причин была самой высокой в

77

группах дорипенема и меропенема (54,5% и 53,8%, соответственно), и

относительно низкой в группе имипенема (28,6%), однако различия не достигли статистической значимости. В группе дорипенема был 1 случай летального исхода от пневмонии (9,1%), в других группах летальности от пневмонии не было. Таким образом, данные полученные в нашем исследовании частично совпадают с данными Kollef M. 2012 г, - применение имипенема более эффективно в лечении НП и сопровождается меньшей смертностью, чем применение дорипенема, однако при анализе подгруппы с

P.aeruginosa дорипенем сохранял высокую эффективность.

Интересные данные получены при анализе подгруппы больных,

которым дорипенем был назначен после одной или нескольких неэффективных схем терапии другими карбапенемами по поводу НП. В

данной подгруппе отмечалась высокая эффективность дорипенема (78%), что выше чем в общей группе больных получавших дорипенем (72%) и

меропенем (71%), несмотря на высокую частоту выявления резистентность к карбапенемам (имипенему, меропенему) – у 60% больных (значительно чаще, чем в целом в группе дорипенема – 28%). В данной подгруппе был 1

случай летального исхода от пневмонии (11,1%). Общая летальность в исследуемой подгруппе была достаточно высокой – 66,7%, для сравнения в общей группе дорипенема – 44%, в группе меропенема – 29%, в группе имипенема – 23%. Таким образом, дорипенем демонстрировал потенциал оставаться эффективным в лечении НП, в случае развития устойчивости возбудителей к другим карбапенемам. Статистическая значимость этих данных ограничена маленьким объемом выборки, однако они представляют определенный клинический интерес, этот вопрос требует дальнейшего изучения. Сходныне результаты были получены в нескольких зарубежных исследованиях in vitro [30, 78].

В нескольких зарубежных исследованиях сравнивали затраты на лечение НПивл при использовании дорипенема и имипенема [65, 71, 72].

78

Было показано фармакоэкономическое преимущество дорипенема за счет сокращения сроков стационарного лечения и длительности ИВЛ, а также меньшей частотой развития резистентности P.aeruginosa (на 52%). По результатам российского фармакоэкономического исследования (Белоусов Ю.Б. и соавт., 2008), основанного на данных зарубежных клинических исследований, были показаны фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с меропенемом и имипенемом за счет сокращения длительности стационарного лечения и затрат на основную антибактериальную терапию [3]. Результаты фармакоэкономического анализа в нашем исследовании расходятся с вышеуказанными. Применение имипенема оказалось наиболее фармакоэкономически приемлемым по сравнению с меропенемом и дорипенемом, так как было связано с меньшими затратами и большей эффективностью.

79

Выводы

1.В этиологической структуре НП и НПивл в стационарах города Москва преобладала грамотрицательная микрофлора (P.aeruginosa, Acinetobacterspp, K.pneumoniae).

2.Установлена высокая частота (38%) неадекватной стартовой антибактериальной терапии НП.

3.Клиническая эффективность карбапенемов (меропенема, имипенема,

дорипенема) в лечении НП была высокой – 91% в группе имипенема, 71% в группе меропенема и 72% в группе дорипенема. Однако не было выявлено статистически значимых различий в клинической и бактериологической эффективности карбапенемов в лечении НП.

4.Переносимость исследуемых карбапенемов была расценена как отличная.

5.Фармакоэкономически наиболее приемлемым оказалось применение имипенема, в основном за счет более низкой стоимости препарата.

Препаратом с худшими фармакоэкономическими параметрами является дорипенем.

80

Практические рекомендации

1.Необходимо проводить обучающие мероприятия по рациональной антибактериальной терапии НП для врачей ЛПУ на основании установленной этиологической структуры НП в стационарах города Москва.

2.В качестве препарата выбора из группы карбапенемов для терапии поздней НП и/или НПивл рекомендован имипенем.

3.В случае отсутствия клинической эффективности имипенема и меропенема и/или выявления резистентности к ним, может быть назначен дорипенем.

4.Результаты работы должны быть учтены при составлении формулярных перечней АБП стационаров города Москва.